新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及生活活性研究.pdf

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變是導(dǎo)致癌癥形成的重要因素之一。癌細(xì)胞中由基因突變引起高表達(dá)的蛋白激酶是導(dǎo)致其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常的主要原因之一。以與癌癥密切相關(guān)的三種激酶--Aurora A、CDK2和FLT3激酶為靶點(diǎn)組合，以SB1317為先導(dǎo)化合物，采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法研究配體與靶酶的相互作用關(guān)系，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展多靶點(diǎn)激酶抑制的設(shè)計(jì)與合成，以期望得到同時(shí)對(duì)三種靶激酶具有抑制活性的新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑。
　　 首先，使用MOE分子設(shè)計(jì)

2、軟件對(duì)Aurora A、CDK2及FLT3激酶進(jìn)行蛋白疊合，尋找三類(lèi)激酶活性口袋的共性，發(fā)現(xiàn)Aurora A、CDK2及FLT3三種激酶在鄰近鉸鏈區(qū)的部位存在一共同的親水表面，分別由Lys162、Glu12及Arg849氨基酸殘基構(gòu)成。以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步研究配體分子SB1317與三類(lèi)激酶活性口袋的相互作用關(guān)系，精確設(shè)計(jì)出目標(biāo)化合物。然后，應(yīng)用現(xiàn)代有機(jī)合成方法與檢測(cè)手段(HPLC、1H-NMR、MS及HRMS等)進(jìn)行目標(biāo)化合物的合成研究。最

3、后根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道方法進(jìn)行體外生物活性測(cè)試研究。
　　 本課題開(kāi)發(fā)了兩條以不同的環(huán)合方法為關(guān)鍵步驟的制備具有大環(huán)結(jié)構(gòu)目標(biāo)化合物的合成路線，并依據(jù)所設(shè)計(jì)的路線合成了17個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的全新化合物，驗(yàn)證了合成路線的可行性，為后續(xù)研究工作提供了重要的化學(xué)基礎(chǔ)；目標(biāo)化合物的體外抑酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在10μM時(shí)，所合成的化合物對(duì)Aurora A、CDK2及FLT3激酶均有較強(qiáng)的抑制活性。這一結(jié)果為多靶點(diǎn)激酶抑制劑的后續(xù)研究奠定了重要基礎(chǔ)。<