新型多靶點激酶抑制劑的設(shè)計合成及生活活性研究.pdf

1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變是導(dǎo)致癌癥形成的重要因素之一。癌細(xì)胞中由基因突變引起高表達(dá)的蛋白激酶是導(dǎo)致其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常的主要原因之一。以與癌癥密切相關(guān)的三種激酶--Aurora A、CDK2和FLT3激酶為靶點組合，以SB1317為先導(dǎo)化合物，采用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法研究配體與靶酶的相互作用關(guān)系，在此基礎(chǔ)上開展多靶點激酶抑制的設(shè)計與合成，以期望得到同時對三種靶激酶具有抑制活性的新型多靶點激酶抑制劑。
　　 首先，使用MOE分子設(shè)計

2、軟件對Aurora A、CDK2及FLT3激酶進(jìn)行蛋白疊合，尋找三類激酶活性口袋的共性，發(fā)現(xiàn)Aurora A、CDK2及FLT3三種激酶在鄰近鉸鏈區(qū)的部位存在一共同的親水表面，分別由Lys162、Glu12及Arg849氨基酸殘基構(gòu)成。以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步研究配體分子SB1317與三類激酶活性口袋的相互作用關(guān)系，精確設(shè)計出目標(biāo)化合物。然后，應(yīng)用現(xiàn)代有機(jī)合成方法與檢測手段(HPLC、1H-NMR、MS及HRMS等)進(jìn)行目標(biāo)化合物的合成研究。最

3、后根據(jù)文獻(xiàn)報道方法進(jìn)行體外生物活性測試研究。
　　 本課題開發(fā)了兩條以不同的環(huán)合方法為關(guān)鍵步驟的制備具有大環(huán)結(jié)構(gòu)目標(biāo)化合物的合成路線，并依據(jù)所設(shè)計的路線合成了17個未見文獻(xiàn)報道的全新化合物，驗證了合成路線的可行性，為后續(xù)研究工作提供了重要的化學(xué)基礎(chǔ)；目標(biāo)化合物的體外抑酶活性實驗結(jié)果顯示，在10μM時，所合成的化合物對Aurora A、CDK2及FLT3激酶均有較強(qiáng)的抑制活性。這一結(jié)果為多靶點激酶抑制劑的后續(xù)研究奠定了重要基礎(chǔ)。<