以Wnt信號(hào)通路Porcupine蛋白為靶點(diǎn)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、Wnt信號(hào)通路是一條高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路。在胚胎時(shí)期，Wnt信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖與分化起著促進(jìn)作用。在成年時(shí)期，Wnt信號(hào)通路對(duì)體內(nèi)系統(tǒng)起著維持自我平衡的作用，一旦被異常激活可能會(huì)引發(fā)癌癥。近年來，靶向 Wnt信號(hào)通路尤其是新型靶點(diǎn) Porcupine蛋白小分子抑制劑已成為人們研究熱點(diǎn)。就目前已經(jīng)發(fā)表的Porcupine蛋白小分子抑制劑中，僅有LGK974以及ETC-159成功進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)，對(duì)于Porcupine蛋白小分子抑制劑的研

2、究還有很大的發(fā)展空間。
　　本研究通過觀察已報(bào)道的一些Porcupine蛋白小分子抑制劑，利用分子雜合原理，設(shè)計(jì)并合成出一類新型的中間含有四原子連接鏈的Porcupine蛋白小分子抑制劑。隨后對(duì)這23個(gè)化合物進(jìn)行抑制Wnt信號(hào)通路的生物活性測(cè)試，其結(jié)果為：LGK974的右側(cè)聯(lián)芳雜環(huán)片段是對(duì)活性最佳的結(jié)構(gòu)而左側(cè)片段的改變對(duì)化合物活性影響較大。最終我們得到活性好的化合物3，19，21，22和23，其中中間酰胺鍵α碳上有甲基取代的化合物

3、23活性最佳(IC50=0.11 nM),是陽性對(duì)照LGK974(IC50=0.57 nM)的5倍。另外，經(jīng)過Wnt蛋白分泌實(shí)驗(yàn)，我們驗(yàn)證了這類化合物的作用靶點(diǎn)為Porcupine蛋白。接著我們選取活性好的化合物3，19，21，22和23進(jìn)行化學(xué)穩(wěn)定性、大鼠血漿穩(wěn)定性和體外肝微粒體代謝穩(wěn)定性測(cè)試。結(jié)果顯示這些化合物均具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性，并且化合物19和23在人源肝微粒體試驗(yàn)中均表現(xiàn)出適中的內(nèi)在清除率和半衰期。同時(shí)這五個(gè)化合