非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、在過去的30年里，肺癌死亡率上升了465％，發(fā)病率每年增長26.9%，已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%，其患者五年生存率低于20%，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)研究，50%-80%的NSCLC的病人的EGFR都過于表達(dá)，從而引起癌變。
　　已經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代EGFR抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等，它們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率提高，使無

2、進(jìn)展生存期延長約一年左右。同時(shí)，與化療相比，它們的優(yōu)勢在于不會產(chǎn)生骨髓抑制，惡心和神經(jīng)毒性等副作用；但它們在單獨(dú)治療時(shí)藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對藥物出現(xiàn)耐藥性。第二代抑制劑如阿法替尼、達(dá)可替尼，它們優(yōu)于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加，可以辨別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，這樣副作用就會減少；但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量(MTD)下，藥物

3、無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效。現(xiàn)在推出的第三代EGFR抗體藥物不可逆地抑制了EGFR基因位點(diǎn)T790M，正是該位點(diǎn)的突變導(dǎo)致了耐藥性問題的產(chǎn)生。
　　第三代EGFR抗體藥物無論在活性上還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于第二代，并且對于體內(nèi)正常的EGFR無活性，這樣就避免了毒性劑量限制，在治療非小細(xì)胞肺癌中起著相當(dāng)重要的作用。為了得到具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全新結(jié)構(gòu)的第三代酪氨酸激酶抑制劑，我們以CO-1686為先導(dǎo)化合物，通

4、過構(gòu)效關(guān)系的研究和文獻(xiàn)調(diào)研，根據(jù)生物電子等排原理和拼合原理，設(shè)計(jì)并合成了一系列的化合物。這些化合物以嘧啶環(huán)為核心骨架，丙烯酰胺鏈接在嘧啶環(huán)的4位或者2位，其與EGFR催化區(qū)域的半胱氨酸797形成共價(jià)鍵。EGFRT790突變后，較大的蛋氨酸取代了蘇氨酸，其形成的疏水區(qū)域與5位三氟甲基的親和力更強(qiáng)，從而選擇性更好，所以保持5位取代基不變。將CO-1686的嘧啶4位胺基鏈長度進(jìn)行改變，以期探索該鏈的空間；將2位甲氧基苯胺換成了吡啶酮，降低cL

5、ogP，以期增加其溶解度；伸入溶劑部分的哌嗪環(huán)容易被氧化，我們將其換成了螺環(huán)和橋環(huán)，以期增加其穩(wěn)定性，從而提高其競爭抑制能力。
　　本課題采用簡潔的合成路線，設(shè)計(jì)并合成14個(gè)嘧啶類化合物。所有目標(biāo)化合物經(jīng)過質(zhì)譜、核磁共振氫譜確定了目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。目標(biāo)化合物的生物活性篩選，采用四甲基偶氮唑鹽(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法，以CO-1686作為陽性對照藥，對目標(biāo)化合物進(jìn)行酶抑制活性測試和體外