α，β-不飽和酮類GSTπ抑制劑的設(shè)計(jì)合成及活性研究.pdf

1、腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一,化療是主要治療手段,腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生是化療失敗的主要原因.谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是細(xì)胞內(nèi)一類Ⅱ期解毒酶,參與體內(nèi)多種內(nèi)源性和外源性細(xì)胞毒性物質(zhì)的解毒過程.在GST的各種同工酶中,GSTπ與人類多種腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān),人體許多腫瘤細(xì)胞都表達(dá)高水平的GSTπ.因此,GSTπ是研究開發(fā)腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的新穎靶點(diǎn).α,β-不飽和酮類衍生物依他尼酸(EA)是GSTπ抑制劑,能顯著提高許多化療藥

2、物對(duì)耐藥性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性.EA與塞替哌合用治療惡性腫瘤,腫瘤對(duì)塞替哌的敏感性提高.但EA的活性低、副作用大限制其應(yīng)用.我們以GSTπ為靶點(diǎn),基于GSTπ的結(jié)構(gòu)及其與EA共結(jié)晶的模型,設(shè)計(jì)、合成了15個(gè)α,β-不飽和酮類化合物并測(cè)定了所合成化合物對(duì)GSTπ的抑制活性.化合物通過IR、MS以及<'1>H-NMR確證,均未見文獻(xiàn)報(bào)道.體外抑酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在40μM濃度下,EA與目標(biāo)化合物S<,6>,S<,5>,S<,7>,S<,4>

3、的GSTπ抑制率分別達(dá)到了91.3%,90.5%,89.4%,87.0%和80.5%,在5 μ M的濃度下,化合物S6的活性甚至超過了EA.構(gòu)效關(guān)系表明,苯環(huán)上2位、3位雙取代時(shí)(如甲基),化合物的活性高于苯環(huán)上有一個(gè)取代基的化合物;苯環(huán)上只有一個(gè)取代基時(shí),取代基在3位的活性要強(qiáng)于在2位的活性;α,β-不飽和酮α位甲基取代的化合物活性高于乙基取代的化合物;羧基的α位有取代基(如甲基)時(shí),其活性增強(qiáng).我們還通過SYBYL軟件對(duì)化合物與酶的