基于Hedgehog信號通道的小分子抑制劑LY-2940680衍生物的設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、癌癥已經(jīng)成為威脅人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展以及疾病診療手段的進步，人類對癌癥發(fā)病病因的了解越來越深入，癌癥治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的放療和化療發(fā)展為分子靶向治療。Hedgehog信號通道的異常激活與許多癌癥的形成相關(guān)，如基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和乳腺癌等;研究還發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號通道與癌癥干細(xì)胞也存在一定關(guān)聯(lián)。目前靶向Hedgehog信號通道不同關(guān)鍵組件的抑制劑主要包括SHH抑制劑、SMO抑制劑和GLI轉(zhuǎn)

2、錄抑制劑等。GDC-0449(Vismodegib)是由Curis/Evotech/Genenteeh公司聯(lián)合開發(fā)的第一個于2012年被FDA批準(zhǔn)上市的SMO抑制劑，用于轉(zhuǎn)移性和局部晚期的基底細(xì)胞癌的治療;由Novartis公司開發(fā)的NVP-LDE225(Sonidegib)也于2015年被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期基底細(xì)胞癌的治療。因而通過靶向Hedgehog信號通道設(shè)計開發(fā)出低毒高效的抗腫瘤藥物治療相關(guān)癌癥具有非常重要的意義。
　

3、　本論文對Hedgehog信號通道作用機制及其抑制劑研究進展進行了綜述，并以處于Ⅱ期臨床研究階段的小分子抑制劑LY-2940680為先導(dǎo)物設(shè)計合成了兩個系列共計20個結(jié)構(gòu)新穎且靶向SMO受體的Hedgehog小分子抑制劑;同時還設(shè)計開發(fā)出一種新型高效的LY-2940680的工藝路線。我們通過對Zinc化合物庫進行高通量虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)了17個對SMO受體具有良好抑制活性的化合物。
　　對目標(biāo)化合物進行體外藥物細(xì)胞毒性實驗和Gli熒光