Pin1小分子抑制劑的設計、合成與活性評價.pdf

1、Pin1(Protein interaction with NIMA1)是1996年發(fā)現(xiàn)的一種新的肽脯氨酰順反異構酶(PPIase)，通過特異性催化磷酸化的絲/蘇-脯氨酸酰胺鍵的順反異構，調(diào)控蛋白底物的構象，從而調(diào)節(jié)它們的生理功能。Pin1在許多腫瘤組織中過度表達，并且調(diào)控多條癌信號傳導通路，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，被稱為腫瘤發(fā)生的催化分子。抑制Pin1的表達，可以抑制腫瘤的增殖。Pin1有可能成為一個新的理想的抗癌藥物靶標。<

2、br>　　 為了尋找高效特異性Pin1小分子抑制劑，本論文進行了以下幾方面的工作：
　　 1、本論文綜述了已知的Pin1擬肽類抑制劑和小分子抑制劑，并結合Pin1復合物的晶體結構，總結出Pin1抑制劑的藥效團特征，是由兩個疏水性中心和一個氫鍵或靜電作用基團組成。
　　 2、本論文根據(jù)藥效團模型，設計合成了五種類型的喹唑啉類化合物。共合成新結構化合物92個，均經(jīng)1H-NMR鑒定，部分化合物經(jīng)ESI-HRMS鑒定。

3、　　 3、采用胰凝乳蛋白酶偶聯(lián)實驗，評價了29化合物對Pin1酶的抑制活性，發(fā)現(xiàn)新結構的喹唑啉類化合物9個，對Pin1的抑制活性在微摩爾水平。
　　 4、采用MTT法，評價了53個目標化合物對不同腫瘤細胞的抑制活性，發(fā)現(xiàn)13個化合物對不同腫瘤細胞株抑制活性在微摩爾水平。
　　 5、構效關系研究表明：喹唑啉環(huán)4-位為芳香羧酸取代、2-位為芳香疏水性基團取代有利于化合物與Pin1的結合；6-NO2 對化合物與Pin1的結合