JAK3激酶抑制劑的設計、合成與篩選.pdf

1、獨創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得云洼王些太堂或其他教育機構的學位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確的說明并表示了謝意。學位論文作者簽名：蘭庚奸簽字日期：19u，年3月l倜學位論文版權使用授權書本學位論文作者完全了解丞洼蘭些太堂有關保留、使用學位論

2、文的規(guī)定。特授權天津_T業(yè)大學可以將學位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學校向國家有關部門或機構送交論文的復印件和磁盤。(保密的學位論文在解密后適用本授權說明)靴論文作者張?zhí)m嗅開導師張‰玉R簽字u期：7口1r年3月1訓簽字u期：勺。l多年3月fLH摘要自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AD)是指機體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身細胞的破

3、壞或組織的損傷所引起的疾病。JAK3激酶抑制劑托法替尼作為一種口服的小分子激酶抑制藥物，具有口服性好、獨特的作用機制：JAK激酶抑制劑作用于細胞因子網(wǎng)絡核心部分、顯效快、療效優(yōu)于現(xiàn)有DMARDs，與生物制劑相當?shù)葍?yōu)點。但該藥物國內(nèi)尚未進口，價格昂貴；另一方面存在選擇性不高的問題：對JAK3激酶產(chǎn)生抑制作用的同時，對JAK2激酶也有抑制作用，引起人體血液系統(tǒng)的不良反應。本課題的研究目的在于設計、合成并篩選出能夠作為JAK3激酶抑制劑的新型

4、的選擇性更高、安全性更好的含氮稠環(huán)類化合物。實驗通過對己上市及文獻報道的托法替尼結構式進行分析研究，采用“Metoo”藥物研究思路、利用拼合原理、生物電子等排原理進行了以下的設計工作，設計思路一：保留原有母核片段，即吡咯并嘧啶基團，對除母核以外的連接基團進行替換。設計思路二：利用結構相似片段，對母核片段進行替換，即用可作為生物電子等排體的吲唑基團或是喹唑啉基團替換吡咯并嘧啶基團進行結構改造，之后在替換后的母核基礎之上，再參照設計思路一，

5、對連接基團進行替換。這種設計方法擴大了專利的適用空間。在這兩種思路的指導下，設計并成功合成了A、B、C三類共33個新型化合物，其結構均經(jīng)1HNMR和HRMS確證。A、C類化合物分別以4氯吡咯并嘧啶和4一氯6，7雙(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮為母核，經(jīng)過與連接基團進行親核取代反應制得。B類化合物以2，3二甲基6氨基2氫吲唑鹽酸鹽為原料，經(jīng)氯乙酰氯進行乙酰化反應后真空干燥，得黃色2一氯_N一(2，3一二甲基2H吲唑6基)乙酰胺固體，將其作為關鍵