3-酰胺基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物是近年來(lái)研究較為廣泛的一類新型蛋白激酶C抑制劑，藥理研究表明，該類化合物具有抗腫瘤、抗菌和抑制糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變等生物活性，如化合物Ruboxistaurin、Enzastaurin和JTT-010等。本文首先對(duì)吲哚馬來(lái)酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，在此基礎(chǔ)上對(duì)吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究，主要包括以下方面的研究?jī)?nèi)容：
　　 1．本文以琥珀酰亞胺為起始原料，經(jīng)過(guò)溴

2、代反應(yīng)合成3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺，而后經(jīng)碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)，合成了3，4-二溴-N-甲基馬來(lái)酰亞胺。同時(shí)以馬來(lái)酸酐為起始原料，經(jīng)過(guò)與尿素反應(yīng)、在乙酸酐中環(huán)合和在DMF中裂解三步反應(yīng)合成馬來(lái)酰亞胺，并以此為原料經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)合成3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺，對(duì)兩條制備3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺的路線進(jìn)行比較，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。
　　 2．吲哚在溴乙烷和鎂粉作用下生成吲哚溴化鎂，而后分別與3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺和3，4-二溴-N-甲基馬來(lái)

3、酰亞胺的加成反應(yīng)進(jìn)行了研究，合成了3-溴-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺、3，4-雙(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺、3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺和3，4-雙(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺四個(gè)吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物，考察了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。
　　 3．以苯乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)硝酸和硫酸進(jìn)行硝化合成對(duì)硝基苯乙酸乙酯，吲哚經(jīng)過(guò)碳酸二甲酯進(jìn)行N-甲基化合成N-甲基吲哚，而后經(jīng)草酰氯

4、進(jìn)行?；?，最后在氨水溶液中進(jìn)行氨解合成了吲哚3-草酰胺。
　　 4．以3-溴-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺為原料，與疊氮化鈉發(fā)生取代反應(yīng)、用三苯基膦還原疊氮，合成3-氨基-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺。由于3-氨基-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺類化合物分子中存在吲哚N-原子、馬來(lái)酰亞胺N-原子和氨基上N-原子均可發(fā)生酰化反應(yīng)，我們而后經(jīng)選擇性酰化反應(yīng)合成3-酰胺基-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺類化合物。在

5、實(shí)驗(yàn)過(guò)程中我們還以氯乙酰氯為?；噭┩ㄟ^(guò)改變?nèi)軇┓謩e對(duì)馬來(lái)酰亞胺環(huán)N原子和3位氨基N原子進(jìn)行選擇性酰化反應(yīng)。本文共合成了八個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的3-酰胺基-4-(1H-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺類新化合物，其中目標(biāo)化合物六個(gè)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和ESI-MS進(jìn)行了確證。
　　 5．采用MTT法對(duì)本文所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性研究。測(cè)定了六個(gè)目標(biāo)化合物在體外對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞株的殺傷作用。研究表明，該類化合物在10μM濃度