3-氨基取代吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、從星型孢菌素進行結(jié)構(gòu)修飾而得到的一系列吲哚馬來酰亞胺類化合物是近年來研究較為廣泛的一類新型蛋白激酶C抑制劑。本文首先綜述了近年來吲哚馬來酰亞胺類化合物在結(jié)構(gòu)修飾、合成方法和生物活性等方面所取得的研究進展，并討論了各種合成方法的優(yōu)缺點。在本課題組前期研究工作的基礎(chǔ)上，我們根據(jù)吲哚馬來酰亞胺類化合物與蛋白激酶C的作用模型和構(gòu)效關(guān)系，進行化合物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究，本論文工作主要包括以下方面:
　　 (1)我們以丁二酰亞胺和液

2、溴為原料，無溶劑下反應(yīng)得到3，4-二溴馬來酰亞胺(50)，接著與碘甲烷反應(yīng)生成3，4-二溴-N-甲基馬來酰亞胺(66)，然后化合物(50)與(66)分別在鎂粉和溴乙烷作用下與吲哚發(fā)生加成反應(yīng)等步驟合成了中間體3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)馬來酰亞胺(51)和3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基馬來酰亞胺(107)，同時(107)繼續(xù)與碘甲烷反應(yīng)得到中間體3-溴-4-(N-甲基-吲哚-3-基)-N-甲基馬來酰亞胺，并研究了中間

3、體(51)與各種取代哌嗪，氨乙基胺基，甘氨酸乙酯的反應(yīng)，制備了3-哌嗪基-4-吲哚馬來酰亞胺、3-氨乙基胺基-4-吲哚馬來酰亞胺和3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來酰亞胺等化合物。
　　 (2)對單?；哙旱暮铣蛇M行了研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件。哌嗪和取代酰氯在醋酸為溶劑下反應(yīng)，得到單?；潭容^高的酰基哌嗪類化合物，降低了雙酰基哌嗪的產(chǎn)生。
　　 (3)較為系統(tǒng)的研究了3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺與各種胺類化合物的親核取代反應(yīng)，對反應(yīng)

4、條件進行優(yōu)化，以DMSO為溶劑，三乙胺為堿，90-100℃下反應(yīng)，收率在65％-85％之間。而3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)時則用碳酸銫代替三乙胺為堿，反應(yīng)得以成功進行。
　　 (4)通過3-氨基乙醛-4-吲哚馬來酰亞胺在銀氨溶液中氧化，以及3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來酰亞胺在氫氧化鋰中水解兩種方法合成了3-甘氨酸-4-吲哚馬來酰亞胺化合物，并比較了兩種方法的優(yōu)缺點，其中水解時當3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來酰亞

5、胺與氫氧化鋰摩爾比1∶1時能生成3-甘氨酸-4-吲哚馬來酰亞胺，而當3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來酰亞胺與氫氧化鋰摩爾比1∶3時，則主要生成3-羥基-4-(1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮。
　　 (5)通過實驗我們合成出了3-哌嗪基、3-氨乙基胺基、3-甘氨酸乙酯、3-甘氨酸等取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物共16個，均未經(jīng)文獻報道。并通過紅外光譜，核磁共振氫譜，低分辨質(zhì)譜以及高分辨質(zhì)譜確證其結(jié)構(gòu)。
　　 (6)采用M