3-氨基取代吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、從星型孢菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得到的一系列吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物是近年來(lái)研究較為廣泛的一類(lèi)新型蛋白激酶C抑制劑。本文首先綜述了近年來(lái)吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物在結(jié)構(gòu)修飾、合成方法和生物活性等方面所取得的研究進(jìn)展，并討論了各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)。在本課題組前期研究工作的基礎(chǔ)上，我們根據(jù)吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物與蛋白激酶C的作用模型和構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究，本論文工作主要包括以下方面:
　　 (1)我們以丁二酰亞胺和液

2、溴為原料，無(wú)溶劑下反應(yīng)得到3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺(50)，接著與碘甲烷反應(yīng)生成3，4-二溴-N-甲基馬來(lái)酰亞胺(66)，然后化合物(50)與(66)分別在鎂粉和溴乙烷作用下與吲哚發(fā)生加成反應(yīng)等步驟合成了中間體3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)馬來(lái)酰亞胺(51)和3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺(107)，同時(shí)(107)繼續(xù)與碘甲烷反應(yīng)得到中間體3-溴-4-(N-甲基-吲哚-3-基)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺，并研究了中間

3、體(51)與各種取代哌嗪，氨乙基胺基，甘氨酸乙酯的反應(yīng)，制備了3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺、3-氨乙基胺基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺和3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺等化合物。
　　 (2)對(duì)單?；哙旱暮铣蛇M(jìn)行了研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件。哌嗪和取代酰氯在醋酸為溶劑下反應(yīng)，得到單酰化程度較高的?；哙侯?lèi)化合物，降低了雙?；哙旱漠a(chǎn)生。
　　 (3)較為系統(tǒng)的研究了3-溴-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺與各種胺類(lèi)化合物的親核取代反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)

4、條件進(jìn)行優(yōu)化，以DMSO為溶劑，三乙胺為堿，90-100℃下反應(yīng)，收率在65％-85％之間。而3-溴-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)時(shí)則用碳酸銫代替三乙胺為堿，反應(yīng)得以成功進(jìn)行。
　　 (4)通過(guò)3-氨基乙醛-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺在銀氨溶液中氧化，以及3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺在氫氧化鋰中水解兩種方法合成了3-甘氨酸-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，并比較了兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，其中水解時(shí)當(dāng)3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來(lái)酰亞

5、胺與氫氧化鋰摩爾比1∶1時(shí)能生成3-甘氨酸-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺，而當(dāng)3-甘氨酸乙酯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺與氫氧化鋰摩爾比1∶3時(shí)，則主要生成3-羥基-4-(1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮。
　　 (5)通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們合成出了3-哌嗪基、3-氨乙基胺基、3-甘氨酸乙酯、3-甘氨酸等取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物共16個(gè)，均未經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道。并通過(guò)紅外光譜，核磁共振氫譜，低分辨質(zhì)譜以及高分辨質(zhì)譜確證其結(jié)構(gòu)。
　　 (6)采用M