非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑6-萘甲基取代HEPT及DABO類似物的分子設計、合成及生物活性研究.pdf

1、該課題組在NNRTIs的研發(fā)工作中,基于Hopkin的理論假設和3D-QSAR研究,成功設計并合成了一系列6-萘甲基取代HEPT類衍生物,其中一些化合物顯示出較好的抗HIV-1活性,使該系列衍生物的開發(fā)成為一個頗具特色的方向,具有深入研究的價值.該文基于分子對接(Molecular docking)后的活性構象,采用比較分子相似因子分析(CoMSIA)對該系列化合物進行定量構效關系研究,結果表明HEPT的N<,1>-取代基處于一個體積較

2、大的疏水腔穴,其間顯示靜電、立體、疏水等豐富的構效關系信息,留有較大的改造余地.故該論文以CoMSIA模型為指導,對該類衍生物的N<,1>-位進行結構修飾:1)在N<,1>-側鏈β位引入羰基,其一,增加電子云密度以適應CoMSIA模型中該位置電負性有利區(qū)域的要求,其二,羰基是為較強氫健受體,可加強與附近氨基酸殘基Tyr318側鏈酚羥基間的氫鍵作用.2)在N<,1>-側鏈末端引入各取代芳環(huán),以充分填充該結合口袋,通過配體與酶之間的空間及電

3、性互補作用實現(xiàn)配體對酶的特異性抑制作用.3)由于一些N<,1>-位為疏水鏈狀結構的HEPT類似物也具有較好的生物活性(如MKC-442),所以我們也嘗試在N<,1>-側鏈末端引入烷氧基,增強化合物的親脂性.基于以上分析,綜合考慮構型Kieev等提出的1,6-"cis-"式構型的影響因素,結合C<,5>-位取代基的變化設計了一系列1-(取代苯基或烷氧基-羰基甲基)-5-烷基(或烷氧基)-6-(萘甲基)尿嘧啶衍生物以期找到高效低毒的HIV-

4、1 RT抑制劑.該文共合成關鍵中間體和目標化合物100余個,其中84個新化合物未見文獻報道,所有化合物經(jīng)<'1>HNMR確證,新化合物進一步經(jīng)MS,<'13>C NMR和IR確證,并對典型目標物進行了X-單晶結構解析.對化合物進行了抗HIV細胞活性和毒性測定試驗,主要包括對HIV感染MT-4細胞的抑制活性,測定化合物使50﹪未感染細胞發(fā)生細胞病變濃度(CC<,50>),計算選擇性指數(shù)SI=CC<,50>/EC<,50>.該論文最后在基于