HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系及分子設(shè)計(jì)研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)引起的流行性傳染病，俗稱艾滋病。自1981年美國發(fā)現(xiàn)全球首例艾滋病病例以來，HIV感染人數(shù)逐年增加，僅2009年全球就有290萬人感染HIV。面對日趨嚴(yán)峻的艾滋病防治形勢，新型高效的抗HIV藥物研發(fā)已經(jīng)刻不容緩。近年來，非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(

2、non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI)由于高效低毒、結(jié)構(gòu)多樣和特異性強(qiáng)的特點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注。
　　本文采用分子對接的方法，分別對N-烷氧芐基嘧啶二酮(N-DABO)類衍生物、S-烷氧芐基嘧啶二酮(S-DABO)類衍生產(chǎn)物、二芳基三嗪(DATA)類衍生物、硫代/磺?；?亞磺酰化芐腈(AASB)類衍生物和苯甲酮類及噻唑啉苯磺酸類衍生物共5個(gè)NNRTI體系與受體的結(jié)合

3、模式進(jìn)行了細(xì)致研究，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用比較分子場分析方法(Comparative molecular field analysis,CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)、分子全息(Hologram QSAR,HQSAR)和Topomer CoMFA方法對以上體系進(jìn)行系統(tǒng)的定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structur

4、e activity relationships,QSAR)和全新分子設(shè)計(jì)研究，并得到以下研究結(jié)果：
　　①46個(gè)N-DABO類配體衍生物：對接得分G_Score與受體親合活性pEC50具有顯著的線性相關(guān)關(guān)系(r=-0.631,P<0.0001)。配體與受體Lys101間的氫鍵作用，配體與受體活性空腔底部殘基的疏水作用以及靜電作用是影響親合活性的主要因素?；谑荏w構(gòu)象對46個(gè)樣本進(jìn)行CoMFA與CoMSIA研究，得到了具有較強(qiáng)外部

5、預(yù)測能力的CoMSIA模型，其分子場貢獻(xiàn)大小依次為氫鍵受體場，疏水場和立體場。模型的最佳主成分、r2、q2和r2pred分別為4、0.862、0.532和0.829。以活性最高的35號樣本為模板進(jìn)行LeapFrog分子設(shè)計(jì)，共得到9個(gè)新化合物，其結(jié)合能及對接得分(G_Score)均優(yōu)于模板分子。
　?、?5個(gè)S-DABO類配體衍生物：對接得分G_Score與活性呈顯著線性相關(guān)關(guān)系(r=-0.6445,P<0.0001)。配體和受體

6、間的氫鍵作用和配體與活性空腔底部殘基的疏水性作用是影響配體親合活性的主要因素。應(yīng)用CoMFA、CoMSIA和HQSAR方法，共建立了5個(gè)QSAR模型，其q2、r2和r2pred值分別在0.52~0.63、0.69~0.98和0.56~0.71之間。以活性最高的6l號樣本為模板，采用EA-Inventor進(jìn)行全新藥物設(shè)計(jì)，共得到5個(gè)新化合物，其對接得分和預(yù)測活性均優(yōu)于模板分子。
　?、?0個(gè)DATAs類衍生物：分子對接結(jié)果表明：氫鍵

7、、疏水性相互作用和范德華相互作用是影響活性的重要因素。此外R4取代基的空間位阻效應(yīng)對活性亦存在重要影響。應(yīng)用CoMFA、CoMSIA和HQSAR方法，共建立9個(gè)具有較高預(yù)測能力的模型，其q2，r2和r2pred分別在0.62~0.82、0.77~0.97和0.66~0.95之間?；谧顑?yōu)CoMFA模型，以活性最高的9h號樣本為模板，通過LeapFrog全新分子設(shè)計(jì)，共得到7個(gè)新化合物，其結(jié)合能和QSAR模型預(yù)測活性均優(yōu)于模板分子。

8、>　?、?3個(gè)AASB類配體衍生物：對接得分與生物活性呈顯著的線性相關(guān)關(guān)系：G_Score(r=-0.4680，P<0.001)，Total_Score(r=0.5456，P<0.0001)；影響活性的主要因素依次為氫鍵作用、疏水作用和靜電作用。應(yīng)用CoMFA和CoMSIA方法，共建立了4個(gè)QSAR模型，其q2均大于0.5，r2均大于0.8。以活性最高的樣本55作為模板分子，應(yīng)用EA-Inventor進(jìn)行全新藥物設(shè)計(jì)，共得到5個(gè)新化合物

9、，其對接得分及預(yù)測活性均優(yōu)于模板分子。
　　⑤32個(gè)苯甲酮及21個(gè)噻唑啉苯磺酸類配體衍生物：對接得分Total_Score與化合物實(shí)驗(yàn)活性有著顯著的相關(guān)性(r=0.7576，P<0.0001)。氫鍵作用和疏水作用是影響這兩類配體與K103N突變體相互作用的主要因素；HQSAR、CoMFA、CoMSIA和TopomerCoMFA建模共得到了7個(gè)QSAR模型，其q2均大于0.5，而外部預(yù)測r2pred值均大于0.7。以活性最高的樣本3