HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依曲韋林類似物的設(shè)計、合成與活性評價.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、艾滋病(AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS)是由1型人免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirustype1,HIV-1)引起的一種傳染性疾病。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,全世界2010年新增的感染艾滋病病人人數(shù)為270萬,與2007年的250萬相比略有增加。目前,臨床上治療艾滋病的標準方案是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HighlyActiveAntiretroviralThe

2、rapy,HAART)。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NNRTI)作為HAART重要成分之一,具有高效低毒的優(yōu)點。
   NNRTIs作用于距離HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(ReverseTranscriptase,RT)催化中心大約10埃的一個疏水性口袋(NNRTIbindingpocket,NNIBP)。該疏水口袋結(jié)構(gòu)高度柔韌,口袋附近一些關(guān)鍵氨基酸非

3、常容易發(fā)生突變。靶點的高柔韌性和易突變性使得NNRTIs很容易產(chǎn)生耐藥性。依曲韋林作為新一代NNRTI,由于具有非常良好的抗耐藥性,自2008年上市之后,依曲韋林類似物的研究立即成為了抗艾滋病藥物研究的熱點,各種類似物層出不窮。
   本論文即以依曲韋林為參考化合物,根據(jù)藥物設(shè)計策略中常用到的生物電子等排原理及計算機輔助藥物設(shè)計策略(分子模擬),保留了能與NNIBP形成關(guān)鍵疏水作用、氫鍵作用及與其內(nèi)在柔性相關(guān)的苯氧基和苯胺基,將

4、依曲韋林的嘧啶環(huán)替換為噠嗪和噠嗪酮的結(jié)構(gòu),設(shè)計了一系列結(jié)構(gòu)新穎的噠嗪及噠嗪酮類(依曲韋林類似物)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。合成反應(yīng)以3,6二氯噠嗪為起始原料,經(jīng)氨化、溴化、重氮化、氯化、兩步芳環(huán)取代反應(yīng)得到噠嗪類化合物,再經(jīng)水解反應(yīng)最終得到噠嗪酮類化合物。實驗合成了兩個系列總共26個具有全新結(jié)構(gòu)的化合物,所有化合物的結(jié)構(gòu)均由IR、MS、1H-NMR等光譜分析方法確認。
   設(shè)計合成的噠嗪(F1-F12)及噠嗪酮化合物(G1-G

5、14)進行了抗HIV-1((III)B)、HIV-1(RES)及抗HIV-2(ROD)活性測試。測試結(jié)果顯示,合成的化合物大多數(shù)具有抗野生型HIV-1活性,例如化合物F1、F7、G1、G7。其中活性最高的化合物為F7,其抗HIV-1((III)B)的EC50值及選擇性指數(shù)SI值分別為0.034μM和563。它的EC50值低于或接近陽性對照藥物奈韋拉平與地拉韋定,但是EC50值高于依法韋侖和依曲韋林。另外,還根據(jù)活性結(jié)果對合成的化合物進行

6、了構(gòu)效關(guān)系討論和分子模擬分析,探討了不同取代基對抗HIV-1活性影響以及活性低于依曲韋林的原因,為進一步設(shè)計高活性抑制劑提供了思路。
   總之,本課題以對野生型和變異型HIV-1毒株均具有很高活性的上市藥物依曲韋林為參考化合物,在保留其與靶點形成關(guān)鍵作用力的亞結(jié)構(gòu)的同時,根據(jù)藥物設(shè)計策略中“生物電子等排原理”設(shè)計合成出了噠嗪、噠嗪酮兩個系列總計26個依曲韋林類似物。通過對所有化合物進行體外抗HIV活性篩選,得到多個活性較高的抑

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