二芳基嘧啶類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、人類免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原體。以HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(HIV-1 RT)為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)高效低毒RT抑制劑已成為抗艾滋病藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。其中，二芳基嘧啶類(DAPYs)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)更是被業(yè)界廣泛關(guān)注。目前有五種NNRTIs被FDA批準(zhǔn)用于AIDS臨床治療，其中依曲韋林（Etravirine）和利匹韋林（Rilpivirine）都屬于DAP Ys。
　　本課題組前期對

2、DAP Ys左翼芳環(huán)與嘧啶母核的連接基進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，得到一批高活性且具有強(qiáng)抗耐藥性抗HIV化合物。本論文結(jié)合DAPYs已有的構(gòu)效關(guān)系，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段，對DAPYs左翼連接基進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了三大系列DAPY類化合物。(1)在CH(OH)連接基上引入疏水性烴基，合成得到一系列CR(OH)-DAPYs目標(biāo)化合物FDU1a-r,活性測試結(jié)果表明，大部分化合物對野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性(EC50=7

3、.21～0.067μM)，其中化合物FDU1d抗HIV活性最強(qiáng)且具有較高的選擇指數(shù)（EC50=0.067μM，SI=592），是參考藥物地拉韋啶的12倍，奈韋拉平的1.5倍。然而，所有目標(biāo)物對雙變異病毒株K103N+Y181C均未展示明顯的抑制活性。(2)在CH2連接基上引入一個(gè)鹵原子（氯、溴），合成得到一系列CHX-DAPYs目標(biāo)化合物FDU2a-s，活性測試結(jié)果表明，所有化合物對野生型HIV-1顯示良好的抑制活性(EC50=7.88

4、～0.005μM)?；衔颋DU2f和FDU2g抗HIV活性低達(dá)納摩爾級(jí)別且具有很高的選擇指數(shù)，EC50值分別為0.005μM、0.009μM，SI分別為5162、3106;明顯優(yōu)于參考藥物地拉韋啶、奈韋拉平和拉米夫定，并與齊夫多定、依非韋侖相當(dāng)。其中FDU2g對K103N+Y181C還展示中等強(qiáng)度的抑制活性(EC50=8.2μM)，具有進(jìn)一步深入研究開發(fā)的價(jià)值。(3)在CH2連接基上引入縮氨基脲結(jié)構(gòu)，合成得到一系列C(=NNHCONH

5、2)-DAPYs目標(biāo)化合物FDU3a-w，活性測試結(jié)果表明，大部分化合物對野生型HIV-1抑制活性較差(EC50=＞54.11～0.002μM)。然而，令人驚喜的是化合物FDU3k卻展現(xiàn)極強(qiáng)的抗野生型HIV-1活性（EC50=0.002μM，SI=800），與參考藥物依曲韋林活性相當(dāng)，該化合物對HW-1 RT(WT)酶顯示出很強(qiáng)的抑制作用(IC50=0.030μM)。所有目標(biāo)物對雙變異病毒株K103N+Y181C均未展示明顯的抑制作用。