N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺類HIV整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病藥物的一個(gè)理想靶點(diǎn)。迄今為止所報(bào)道的具有活性的HIV-1整合酶抑制劑中，只有芳基β-二酮酸類化合物具有較高的選擇性抑制鏈轉(zhuǎn)移過程的活性。但是由于羧基的存在使得該類化合物具有內(nèi)在的化學(xué)和生物學(xué)的不穩(wěn)定性，所以需要設(shè)計(jì)新型的結(jié)構(gòu)以改善其化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)。 本文分析了國內(nèi)外HIV-1整合酶抑制劑的研究現(xiàn)狀，介紹了芳基β-二酮酸類和苯乙烯喹啉類HIV-1整合酶抑制劑的研究情況及其構(gòu)效關(guān)系。在此基

2、礎(chǔ)上，根據(jù)比較分子場模型分析，設(shè)計(jì)了一系列N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺類衍生物。本課題的合成過程中遇到的主要困難是喹啉環(huán)上鄰位胺基與羥基的選擇性?；瘑栴}，通過改變?nèi)軇⒋呋瘎┘胺磻?yīng)溫度等手段順利解決該問題，通過2-甲基-5-氯-7-胺基-8-喹啉酚的選擇性酰基化反應(yīng)合成得到了兩個(gè)(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-4-取代苯磺酸-8-喹啉酯和兩個(gè)(E)-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-對甲氧基苯磺酰胺基-乙酸-8-喹啉酯。

3、其中(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-苯磺酸-8-喹啉酯通過X-ray晶體衍射進(jìn)一步確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)。最終，通過perkin反應(yīng)高效便捷的構(gòu)造苯乙烯喹啉骨架，通過選擇性磺?；铣闪肃徫涣u基的N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺類化合物共17個(gè)，且對合成過程中部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H NMR、13C NMR、IR和MS表征。所合成的N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺衍生物經(jīng)過了HIV-1整合酶抑制活性測試。結(jié)果表明：在化合物33