新型苯并磺內(nèi)酰胺類微管蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病而列居第二。腫瘤細(xì)胞具有快速增殖能力，其有絲分裂過(guò)程頻繁且細(xì)胞周期明顯短于正常細(xì)胞。微管是細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中重要的細(xì)胞骨架之一，為動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中具有促使姐妹染色單體分離的重要作用。這一重要作用使微管成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。 抗有絲分裂藥物在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。它們主要通過(guò)破壞微管蛋白/微管之間的動(dòng)態(tài)循環(huán)(聚合和解聚)來(lái)治療各種實(shí)體腫瘤

2、。根據(jù)對(duì)微管作用的不同將藥物分為兩類：抑制微管蛋白聚合的藥物，如長(zhǎng)春堿類；穩(wěn)定微管的藥物，如紫杉烷類和埃坡霉素類。抑制微管蛋白聚合的藥物通過(guò)與β微管蛋白結(jié)合使細(xì)胞分裂停止于G2/M期；穩(wěn)定微管的藥物有兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)：秋水仙堿位點(diǎn)和長(zhǎng)春堿位點(diǎn)，但作用機(jī)制相似，即可逆地與β微管蛋白結(jié)合形成“藥物-蛋白”復(fù)合物，阻止其他蛋白單體的繼續(xù)添加而抑制微管的聚合，同時(shí)還通過(guò)誘導(dǎo)微管的解聚抑制紡錘體的形成，使細(xì)胞的有絲分裂停止于M期。紫杉醇與多西他

3、賽是最早用于治療實(shí)體瘤的微管蛋白抑制劑，但由于耐藥性的出現(xiàn)，使其應(yīng)用受到局限。近年來(lái)，小分子微管蛋白抑制劑研究方面取得了很大的進(jìn)展。其中，磺胺類藥物ABT-751可以口服給藥，生物利用度高。它通過(guò)與秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)β微管蛋白結(jié)合，抑制微管的聚合，現(xiàn)已進(jìn)行臨床研究。 另一方面，秋水仙堿、鬼臼毒素、Combretastatin A-4(CA-4)等天然抗腫瘤藥物分子中的多酚醚類結(jié)構(gòu)是抑制微管蛋白聚合的主要藥效團(tuán)之一。 基于片

4、斷的藥物設(shè)計(jì)(Fragment based drug design)是近年來(lái)發(fā)展、成熟起來(lái)的尋找先導(dǎo)化合物的有效方法。本文基于微管蛋白秋水仙堿結(jié)合腔的特點(diǎn)，以微管蛋白抑制劑ABT-751分子中的苯磺酰胺結(jié)構(gòu)片段和作用于微管蛋白同一靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物鬼臼毒素等分子中的多酚醚結(jié)構(gòu)片段為基礎(chǔ)，利用基于片斷的藥物設(shè)計(jì)方法并結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)新穎的五元環(huán)苯并磺內(nèi)酰胺類小分子微管蛋白抑制劑。 合成反應(yīng)分別以苯磺酰氯和1,2-亞甲二

5、氧基苯為原料，通過(guò)磺化、氨解、親核加成及環(huán)合等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過(guò)優(yōu)化環(huán)合反應(yīng)條件，開(kāi)辟了合成3位單取代苯并磺內(nèi)酰胺的新途徑，并合成了兩個(gè)系列共23個(gè)全新結(jié)構(gòu)的化合物。所合成化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由IR、MS以及1H-NMR光譜分析確證。 將設(shè)計(jì)合成的化合物進(jìn)行了初步的抑制微管蛋白聚合、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性篩選。結(jié)果顯示，化合物雖然對(duì)微管蛋白聚合及細(xì)胞生長(zhǎng)有一定的抑制作用，但是活性不高。這可能是由以下原因造成的：首先，由于目標(biāo)化合物溶解

6、性不是很好，導(dǎo)致測(cè)試溶液中有效濃度的降低而使得活性喪失：其次，目標(biāo)化合物為消旋體，計(jì)算機(jī)對(duì)接結(jié)果顯示S型與秋水仙堿結(jié)合腔匹配性較好，R型則匹配較差。 總之，我們以微管蛋白為靶點(diǎn)，采用基于片段的藥物設(shè)計(jì)新理念，以微管蛋白抑制劑ABT-751分子中的苯磺酰胺結(jié)構(gòu)片段和作用于微管蛋白同一靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物鬼臼毒素等分子中的多酚醚結(jié)構(gòu)片段為基礎(chǔ)，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)并合成兩個(gè)系列全新結(jié)構(gòu)的五元環(huán)3位單取代苯并磺內(nèi)酰胺衍生物，并對(duì)部分