新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究.pdf

1、新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)最初是2009年從一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞典病人中發(fā)現(xiàn)。表達(dá)NDM-1的耐藥菌對(duì)除替加環(huán)素和粘菌素外的所有抗生素均有較高的耐藥性，而且現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如舒巴坦等）對(duì)NDM-1酶無(wú)效;NDM-1酶的基因位于細(xì)菌質(zhì)粒上導(dǎo)致NDM-1極易傳遞到附近的菌落，造成NDM-1酶廣泛傳播。自NDM-1發(fā)現(xiàn)以來(lái)不到一個(gè)月的時(shí)間，先后在十幾個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)表達(dá)NDM-1酶的菌株;截止2010年，我國(guó)已在10個(gè)省份發(fā)

2、現(xiàn)13例病人被NDM-1陽(yáng)性菌株感染。因此NDM-1對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，開(kāi)發(fā)NDM-1酶抑制劑迫在眉睫。
　　NDM-1酶屬于金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)中的B1亞族，其活性催化中心含2個(gè)鋅離子，2個(gè)鋅離子結(jié)合了1個(gè)水分子進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺使其水解，因此抑制鋅離子催化水解底物就成為設(shè)計(jì)NDM-1酶抑制劑亟需解決的問(wèn)題。羧基、羥肟酸基、巰基和雜環(huán)等基團(tuán)對(duì)鋅離子有配位作用，可以屏蔽NDM-1中的鋅離子，因此本文在單環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)、ED

3、TA、舒巴坦、卡托普利、依布硒啉和曲霉明A等母核上添加巰基、羧基、雜環(huán)和羥肟酸基等能配位鋅離子的取代基，設(shè)計(jì)出6組共112個(gè)不同母核的NDM-1酶抑制劑。
　　借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件SYBYL-X2.0，將設(shè)計(jì)分子建立配體數(shù)據(jù)庫(kù)，利用該軟件的suflex-dock模塊對(duì)其與NDM-1酶進(jìn)行分子對(duì)接并打分。虛擬篩選的結(jié)果發(fā)現(xiàn):每組中均有設(shè)計(jì)分子（共72個(gè)）的對(duì)接得分高于單晶復(fù)合物的自身配體（阿莫西林），并且通過(guò)分析每類(lèi)對(duì)接得分高

4、的分子與NDM-1酶之間的相互作用模式來(lái)設(shè)計(jì)和優(yōu)化NDM-1抑制劑。
　　選擇設(shè)計(jì)的3種類(lèi)型分子進(jìn)行合成，共得到22個(gè)目標(biāo)分子，其中11個(gè)化合物為新化合物。合成化合物主要包括以下3種類(lèi)型:(Ⅰ)以青霉烷酸作為母核的化合物;(Ⅱ)含硫原子類(lèi)化合物;(Ⅲ)依布硒啉及其衍生物。所合成化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)核磁共振和質(zhì)譜的表征。
　　對(duì)其中11個(gè)合成化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試，測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn):5個(gè)化合物與阿莫西林以1∶1聯(lián)用后，能提高阿莫西林對(duì)