新德里金屬β-內酰胺酶抑制劑的設計、合成與活性研究.pdf

1、新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1)最初是2009年從一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞典病人中發(fā)現(xiàn)。表達NDM-1的耐藥菌對除替加環(huán)素和粘菌素外的所有抗生素均有較高的耐藥性，而且現(xiàn)有β-內酰胺酶抑制劑（如舒巴坦等）對NDM-1酶無效;NDM-1酶的基因位于細菌質粒上導致NDM-1極易傳遞到附近的菌落，造成NDM-1酶廣泛傳播。自NDM-1發(fā)現(xiàn)以來不到一個月的時間，先后在十幾個國家發(fā)現(xiàn)表達NDM-1酶的菌株;截止2010年，我國已在10個省份發(fā)

2、現(xiàn)13例病人被NDM-1陽性菌株感染。因此NDM-1對人類健康構成嚴重威脅，開發(fā)NDM-1酶抑制劑迫在眉睫。
　　NDM-1酶屬于金屬β-內酰胺酶(MBLs)中的B1亞族，其活性催化中心含2個鋅離子，2個鋅離子結合了1個水分子進攻β-內酰胺使其水解，因此抑制鋅離子催化水解底物就成為設計NDM-1酶抑制劑亟需解決的問題。羧基、羥肟酸基、巰基和雜環(huán)等基團對鋅離子有配位作用，可以屏蔽NDM-1中的鋅離子，因此本文在單環(huán)β-內酰胺環(huán)、ED

3、TA、舒巴坦、卡托普利、依布硒啉和曲霉明A等母核上添加巰基、羧基、雜環(huán)和羥肟酸基等能配位鋅離子的取代基，設計出6組共112個不同母核的NDM-1酶抑制劑。
　　借助計算機輔助藥物設計軟件SYBYL-X2.0，將設計分子建立配體數(shù)據(jù)庫，利用該軟件的suflex-dock模塊對其與NDM-1酶進行分子對接并打分。虛擬篩選的結果發(fā)現(xiàn):每組中均有設計分子（共72個）的對接得分高于單晶復合物的自身配體（阿莫西林），并且通過分析每類對接得分高

4、的分子與NDM-1酶之間的相互作用模式來設計和優(yōu)化NDM-1抑制劑。
　　選擇設計的3種類型分子進行合成，共得到22個目標分子，其中11個化合物為新化合物。合成化合物主要包括以下3種類型:(Ⅰ)以青霉烷酸作為母核的化合物;(Ⅱ)含硫原子類化合物;(Ⅲ)依布硒啉及其衍生物。所合成化合物結構均經過核磁共振和質譜的表征。
　　對其中11個合成化合物進行生物活性測試，測試結果發(fā)現(xiàn):5個化合物與阿莫西林以1∶1聯(lián)用后，能提高阿莫西林對