耐藥時代的經(jīng)驗性抗感染治療-b內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的地位

1、侵襲性真菌病診斷及其經(jīng)驗性治療,安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科李家斌lijiabin948@163.com,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點治療原則,病因分類 按生長形態(tài)分五組,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點治療原則,IFI導致的死亡率不斷攀升,McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases i

2、n the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-7,德國一項回顧了1978年至1992年 11000例尸檢結(jié)果的研究顯示， IA感染增加了17-60%,因IA導致的死亡率增長了近4倍， 其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達87-90%,曲霉已成為最重要的致病真菌,中國醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高,Kull

3、berg BJ, Oude Lashof AM. Epidemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-91劉正印,盛瑞媛,李旭麗等. 院內(nèi)真菌感染149例分析. 中華醫(yī)學雜志2003年3月第83卷第5期399-402,IA發(fā)病率呈增長趨勢,Martino R, Subirà M. Invasive fungal

4、 infections in hematology: new trends. Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43,HSCT和SOT為IA高發(fā)人群,Pappas P., et al. ICAAC 2007,傳統(tǒng)診斷率低下易導致IFI漏診,Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patient

5、s with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91:1068-1075.Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary

6、care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) Haematologica. 2006;91;986-989.,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點治療原則,現(xiàn)代診斷觀念倡導分級診斷,念珠菌血癥的高危因素,Tortorano AM, Biraghi E, Astolfi A, et al. European Confeder

7、ation of Medical Mycology (ECMM) prospective survey of candidaemia: report from one Italian region. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304,IA感染的主要危險因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: E

8、pidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,環(huán)境是IA危險因素之一,Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after rena

9、l transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.,診斷構(gòu)成要素二,IFI感染無特征性臨床體征,,,臨床體征,肺部是IA的主要感染部位,Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outc

10、omes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocomp

11、romised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,CT影像學檢查有助于IA的診斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,≥1個大結(jié)節(jié),暈輪征,實變,梗死形狀的結(jié)節(jié),空洞,空氣新月征,,組織病理學支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征,Greene RE, Schlamm HT, Oestma

12、nn JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume and changing

13、characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,,Halo signD 0-5,Air-crescent

14、 signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,,曲菌病肺部病變影像學的動態(tài)變化,暈輪征 - - - atypical - - - 新月征,,,,,,,,,,CAILLOT et al. JClinOncol 200

15、1;19:253,Unequivocal ‘Halo sign’ surrounding a nodule,,Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347:408-15.,Small vessel angioinvasion,Halo,肝脾念珠菌?。üＱ郏?,,診斷構(gòu)成要素三,早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染,,,微生物學,1,3-β- D葡聚糖試驗 （ G試驗）,診斷的敏感性為63~100%;

16、診斷的特異性為74~100%;缺陷在于容易假陽性，且無法區(qū)分真菌的種類除了合接菌屬外所有真菌細胞壁中有1,3-β- D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細胞壁中無之。,GM明顯提高lA臨床診斷率,GM檢測可以明顯提高lA患者的臨床診斷率；GM陽性結(jié)果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽性提前出現(xiàn)(10.0±4.1)天5)天]；比主要影像學證據(jù)提早出現(xiàn)(12.6±5.7)天[(6~22)天],姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試

17、驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學雜志2009年9月第30卷第9期592-595,GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果,姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學雜志2009年9月第30卷第9期592-595,診斷構(gòu)成要素四,在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù),,,組織病理學,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點治療原則,改變診斷觀念成功診治IFI的核心

18、環(huán)節(jié),、,侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵,治療,診斷,早期,,,,,,,,侵襲性真菌感染治療策略,,預防用藥,經(jīng)驗性治療,搶先治療,目標性治療,,,,,高?；颊?擬 診,臨床診斷,確 診,感染過程,,,,臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略,經(jīng)驗性抗真菌治療的定義,粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無效或起初有效但3～5 d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。,Clinical Infectious Disease

19、s 2008; 46:327–60,為何需要經(jīng)驗性抗真菌治療？,真菌診斷技術(shù)的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實,早期經(jīng)驗性抗真菌治療可極大改善患者預后,,12小時后平均死亡率為33.1%?,院內(nèi)死亡率(%),*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標本后開始計。 ? P=0.169一項自2001年1月至2004年12月對157例念珠菌血癥感染患者進行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系。,2.Mor

20、rell M et al. antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.,12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達33%,（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）,多部位念珠菌定植,長時間激素治療,,,,多器官功能衰竭*,COPD,,血液惡性腫瘤患者,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,Ostrosky-Zeichner

21、 L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,,*包括肝，腎，心臟功能衰竭,,,,,嚴重粒細胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,,,,,,,,,嚴

22、重粒細胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,真菌感染的可能臨床表現(xiàn),Clinical Infectious Diseases 2004; 39:S38–43,隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌的比例大大升高;耐藥真菌的比例亦明顯升高,確定初始治療方案,經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇： 應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或

23、伊曲康唑作為化療的真菌預防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機會增多），該情況對首次經(jīng)驗性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌 ！,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,

24、4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,,2006,抗真菌藥物就作用機制來分有三類：作用于真菌細胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類及兩性霉素；作用于真菌細胞壁，影響1，3-β-D葡聚糖合成的棘白霉素類；作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶。,二性霉素B類此類有二性霉素B、二

25、性霉素B含脂復合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。此類藥物的主要通過與細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細胞膜上形成水溶性小孔，細胞膜通透性增加，使胞體內(nèi)重要物質(zhì)流失而菌體死亡。,兩性霉素B 及其含脂制劑,兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染;靜脈給

26、藥每天0. 5~1 mg∕kg，開始以1~5 mg/d小劑量給藥，每日或隔日增加5 mg，注意滴注時間不短于6小時和避光。含脂制劑的推薦劑量為3~5 mg/kg，也主張小劑量開始逐漸增加。,吡咯類  主要有咪唑類和三唑類吡咯類藥物作用的靶酶主要是14-α去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素P-450蛋白的鐵原子上，抑制14-α-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14-α-去甲基甾醇，

27、進而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細胞膜合成受阻，真菌細胞破裂死亡。,氟康唑(fluconazole ),三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對曲霉菌無效,對酵母和雙相真菌好,其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對非白念珠菌耐藥率升高,如對克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血腦屏障,可透入眼球。臨床上主要用于預防和治療白色念珠菌感染,對隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天800 mg,隨后每天400 mg;治療隱球菌

28、的劑量為每日800~1200 mg。,伊曲康唑( itraconazole),三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對曲霉有效,但對毛霉菌無效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200 mg∕次，2次/天，靜脈滴注;第3~14天200 mg靜滴，1次/天，滴注時間不少于1小時，其后口服溶液200 mg,2次/天。,伏立康唑( voriconazole ),第二代三唑類抗真

29、菌藥,口服生物利用度可達90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析清除。體內(nèi)分布廣,組織中濃度>血漿濃度，在腦組織中也可達有效濃度。臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、念珠菌病(包括氟康唑耐藥菌株引起的感染)、鐮刀霉引起的感染。推薦用法：第一個24小時給負荷量，靜滴注，每日2次，每次6 mg/kg；口服每日2次，體重>40 kg者400mg/次，40 kg者200 mg/次，<40 kg者100 mg/次。,棘白霉素類卡泊芬凈是第

30、一個棘白霉素類抗真菌藥。棘白霉素作為1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，在抑制該酶活性的同時，不影響核酸和甘露糖的合成。1，3-β-D-葡聚糖是維持真菌細胞壁完整的主要物質(zhì)。該物質(zhì)下降，真菌細胞壁通透性增加，胞體溶解而死亡。隱球菌缺乏該物質(zhì)。人體細胞也無1，3-β-D-葡聚糖。,卡泊芬凈(caspofungin),棘球白素類抗真菌，對白念珠菌(包括Flu-R )、熱帶、克柔、光滑作用強;對曲菌屬、肺孢子菌具有抑菌作用;對隱球

31、菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效。與其他抗真菌藥無交叉耐藥。臨床上用于侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥和侵襲性曲霉菌病。首日負荷劑量為70 mg,第2天標準計量50mg∕次，每日1次，緩慢靜滴1小時，不需要前驅(qū)給藥，在許多病例中均不需調(diào)整劑量(如腎功能不全和老年人)。,小 結(jié),真菌感染的高危因素；暈輪征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正規(guī)抗細菌感染治療4－5天無效或開始有效3－5天后再度升高，等等；改變診斷觀念是成功診治IFI的