新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑先導(dǎo)化合物的設(shè)計與合成.pdf

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素在抗菌藥物中一直占據(jù)非常重要的位置,但細菌對該類藥物的耐藥性日益增加,嚴重影響其療效。細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶催化水解這類抗生素使之失效是最主要的耐藥機制。解決細菌耐藥的方法之一是開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用,通過酶抑制劑滅活β-內(nèi)酰胺酶,從而使不耐酶的抗生素發(fā)揮其原有的抗菌作用?？死S酸、舒巴坦和他唑巴坦是目前臨床應(yīng)用最多的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,但它們對C類酶的抑制能力較弱甚至沒有抑制作用,并且三者對

2、金屬β-內(nèi)酰胺酶均無抑制作用。因此,進一步開發(fā)新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑勢在必行。
　　 本文對β-內(nèi)酰胺酶的分類作用機制,以及現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑進行了綜述,并簡述了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的活性測試方法。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中,以青霉素和頭孢菌素類化合物居多,這些化合物的結(jié)構(gòu)中都保留了可以被酶識別的β-內(nèi)酰胺環(huán),以及作為酶抑制劑所必須的2位羧基。在β-內(nèi)酰胺環(huán)中引入強吸電性的基團如雙鍵等,會降低β-內(nèi)酰胺環(huán)

3、的穩(wěn)定性,增加抑制劑與β-內(nèi)酰胺酶的反應(yīng)活性。基于以上兩點,本文分別在7-ACA、7-ANCA、7-APCA和7-TMCA的7位引入不同的硫亞胺基團,設(shè)計合成了9個7-硫亞胺頭孢烯酸化合物,所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、IR鑒定。文獻報道的硫亞胺類化合物的抑酶活性均在微摩爾水平,該類化合物有可能成為新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,新化合物的生物活性有待進一步測試。
　　 在二氯甲烷中,頭孢母核經(jīng)硅烷化反應(yīng)后,再與硫溴化合物反應(yīng),在其7