幾丁質(zhì)合成酶抑制劑新型喹唑啉二酮類化合物的設(shè)計與生物活性研究.pdf

1、真菌感染尤其是深部感染已經(jīng)給人類健康帶來了嚴重威脅，而隨著抗真菌藥物的大量使用，越來越多的菌株出現(xiàn)了耐藥性，尋找新型抗真菌藥物成為當務(wù)之急。幾丁質(zhì)合成酶抑制劑作為新型抗真菌藥物研究方向之一，為現(xiàn)代抗真菌藥物的研究工作注入了新的活力。喹唑啉-2，4-二酮類化合物是一類具有優(yōu)良生物活性的化合物，其在抗菌，抗癌，抗病毒，降壓，降血糖，消炎，麻醉等方面都表現(xiàn)出良好的生物活性而引起研究者的廣泛關(guān)注。
　　 本文基于幾丁質(zhì)合成酶抑制劑的研究

2、現(xiàn)狀和喹唑啉-2，4-二酮類化合物的研究與開發(fā)現(xiàn)狀，設(shè)計并合成了一系列喹唑啉-2，4-二酮類化合物，研究了目標化合物的體外抗微生物活性以及部分目標化合物的幾丁質(zhì)合成酶抑制活性，初步探討了其構(gòu)效關(guān)系。主要工作概括如下:
　　 1、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅰ的制備:以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)取代，水解，關(guān)環(huán)，開環(huán)等多步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體化合物55，化合物55再與各中間體57a-s反應(yīng)得到一系列新型喹唑啉-2，4-二酮

3、酰胺類化合物59a-s。
　　 2、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅱ的制備:以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)N-烷基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，取代反應(yīng)，開環(huán)反應(yīng)等合成了關(guān)鍵中間體化合物64及目標化合物67a-j。
　　 3、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅲ的制備:以化合物53為起始原料，經(jīng)取代，縮合等反應(yīng)合成了一系列目標化合物75a-m。
　　 4、探索了反應(yīng)條件對中間體和目標化合物的合成影響，并得到了相應(yīng)化

4、合物的最佳反應(yīng)條件。
　　 5、本論文共合成化合物87個，其中至少有50個新化合物，合成的新化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR、13CNMR或MS譜進行確證。
　　 6、對所有目標化合物進行了體外抗微生物活性研究，體外抗微生物活性測試結(jié)果表明:合成的大多數(shù)喹唑啉-2，4-二酮類化合物對被測真菌均表現(xiàn)出一定的抑制效果，部分化合物表現(xiàn)出與參照藥物相當甚至優(yōu)于參照藥物的抑制效果;系列Ⅰ和系列Ⅱ的目標化合物對被測細菌無抑制效果，表明這兩類

5、化合物對被測真菌具有選擇性抑制作用。
　　 7、對部分目標化合物進行了幾丁質(zhì)合成酶抑制活性研究，幾丁質(zhì)合成酶抑制活性實驗結(jié)果表明:對于所測目標化合物，溶解性好的化合物對幾丁質(zhì)合成酶抑制作用較好，部分化合物表現(xiàn)出比對照藥更好的抑制活性。
　　 8、構(gòu)效關(guān)系表明:對大部分所測真菌，含有芳香胺的化合物體外抗微生物活性普遍優(yōu)于含脂肪胺的化合物;芳香環(huán)上的電子效應(yīng)與化合物的生物活性息息相關(guān)，芳香環(huán)上含有吸電基團的化合物體外抗微生物