幾丁質(zhì)合成酶抑制劑喹啉-2(1H)酮類新化合物的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究.pdf

1、幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁主要且不可或缺的組成部分，它由幾丁質(zhì)合成酶催化UDP-GlcNAc聚合形成。幾丁質(zhì)及幾丁質(zhì)合成酶不存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，所以幾丁質(zhì)合成酶是抗真菌藥物理想的作點(diǎn)靶點(diǎn)。本論文以幾丁質(zhì)合成酶為作用靶點(diǎn)，基于已報(bào)道的幾丁質(zhì)合成酶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一系列喹啉-2(1H)酮類衍生物作為幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，采用非放射性高通量檢測(cè)方法測(cè)試其幾丁質(zhì)合成酶抑制活性，并測(cè)試了這些化合物的抗真菌及細(xì)菌活性。結(jié)果表明:部分化合物展現(xiàn)出良好的幾

2、丁質(zhì)合成酶抑制活性，其中哌嗪類化合物10a和10c表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性，IC50值分別達(dá)0.10 mM和0.15 mM，優(yōu)于多抗霉素B的0.18 mM。而酒石酸類化合物抑制活性相對(duì)較弱，其中以9r的抑制活性最佳，IC50值為0.36 mM。此外，所有合成的目標(biāo)化合物都進(jìn)行了體外抗真菌和抗細(xì)菌活性篩選，結(jié)果表明:部分化合物顯示出與對(duì)照藥相當(dāng)或更優(yōu)的抑制活性。幾丁質(zhì)合成酶抑制活性和抗真菌活性顯示出一定的正相關(guān)性，其抗真菌活性優(yōu)于抗細(xì)菌活性。

3、主要工作概括如下:
　　1、5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)酮的制備:以1，3-環(huán)己二酮為起始原料，經(jīng)氨化、Michael加成、環(huán)合反應(yīng)、羥肟化、苯甲?；?、Semmler-wolff芳構(gòu)化，最后經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)酮，總收率6.4％。
　　2、喹啉-2(1H)酮哌嗪類衍生物的制備:以中間體5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)酮為起始原料，與二溴乙胺氫溴酸鹽反應(yīng)，所得哌嗪化合物與環(huán)

4、氧氯丙烷反應(yīng)得環(huán)氧化合物，接著分別與芳胺、脂肪胺無(wú)溶劑化反應(yīng)得哌嗪類目標(biāo)產(chǎn)物。
　　3、喹啉-2(1H)酮酒石酸類衍生物的制備:以L-酒石酸為原料，經(jīng)酯化、羥基保護(hù)、酯水解，所得化合物與一系列的取代芳胺或雜環(huán)胺縮合，再經(jīng)水解得一系列羧酸中間體衍生物，接著與中間體5-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1H)酮縮合，脫保護(hù)后得酒石酸類目標(biāo)產(chǎn)物。
　　4、喹啉-2(1H)酮丙氨酸類衍生物的制備:5-氨基-3，4-二氫喹啉-2（1H)經(jīng)乙