2-(1H)-喹啉酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究.pdf

1、本研究以具有多種生物和藥理活性的2(1H)-喹啉酮為母核，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和活性疊加原理，合理地引入活性藥效團(tuán)氨基膦酸酯、芳氨基噻唑、芐（亞）氨基噻唑和芐亞肼基噻唑，設(shè)計(jì)合成了5個(gè)系列抗腫瘤新化合物和2個(gè)系列抗流感神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。
　　由中間體2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲醛(G)合成了目標(biāo)化合物A，以3-(4，4-二甲基-3-氧代-2-溴戊基)-2(1H)-喹啉酮(J)合成了目標(biāo)化合物B、C、D和E。分別測(cè)試

2、了化合物A、B、C、D和E對(duì)3～4種腫瘤細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性，化合物C和E對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制活性。
　　(1)[（芳氨基）（2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基）甲基]膦酸二乙酯(A)的合成與抗腫瘤活性
　　以2-(1H)-喹啉酮為母核，在3位上引入抗癌活性基團(tuán)芳氨基膦酸酯，設(shè)計(jì)和合成了30個(gè)新穎的[（芳氨基）（2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基）甲基]膦酸二乙酯;抗腫瘤活性測(cè)試顯示，氨基膦酸酯的引入能有效地改善母核的

3、抗腫瘤活性，其中化合物A21和A24對(duì)A549、MCF-7和U2OS細(xì)胞株具有很好的抑制活性，IC50值均小于10μM。利用Hoechst33342單染色法和AO/EB雙染色法檢測(cè)化合物A21對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeLa的誘導(dǎo)凋亡作用，結(jié)果表明化合物A21對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的誘導(dǎo)凋亡作用;細(xì)胞凋亡與周期實(shí)驗(yàn)表明，化合物A21能阻滯細(xì)胞有絲分裂于G2/M和S期。
　　(2)3-[(4-叔丁基-2-(芳氨基)噻唑-5-基）甲基]-2(1H)-

4、喹啉酮(B)的合成與抗腫瘤活性
　　以2-(1H)-喹啉酮為母核，引入具有優(yōu)良生物活性的噻唑環(huán)，設(shè)計(jì)和合成了29個(gè)3-[(4-叔丁基-2-(芳氨基)噻唑-5-基）甲基]-2（1H)-喹啉酮;抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果顯示化合物B3、B7和B28對(duì)MCF-7細(xì)胞株表現(xiàn)出很好的抑制活性，IC50為0.4±0.1μM、1.1±0.1μM和1.8±0.6μM。利用Hoechst33342單染色法和AO/EB雙染色法檢測(cè)化合物B7對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeL

5、a的誘導(dǎo)凋亡作用，結(jié)果表明化合物B7對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的誘導(dǎo)凋亡作用;細(xì)胞凋亡與周期實(shí)驗(yàn)表明，化合物B7能阻滯細(xì)胞有絲分裂于G1期，隨著濃度的增加亦能對(duì)G2期發(fā)生阻滯。
　　(3)(E)-3-[[4-叔丁基-2-（2-羥基芐（亞）氨基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮(C)和(D)的合成與生物活性
　　以2-(1H)-喹啉酮為母核，保留活性基團(tuán)氨基噻唑，利用縮合反應(yīng)引入具有優(yōu)良生物活性的取代水楊醛衍生物。設(shè)計(jì)和合成了

6、10個(gè)(E)-3-[[4-叔丁基-2-（2-羥基芐亞氨基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮(C)，研究了其抗腫瘤活性和神經(jīng)氨酸酶抑制活性。為了克服希夫堿不穩(wěn)定性，在不限制其它結(jié)構(gòu)的平面性的基礎(chǔ)上，將碳氮雙鍵還原為更加穩(wěn)定的碳氮單鍵，得到了9個(gè)3-[[4-叔丁基-2-（2-羥基芐氨基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮(D)，并對(duì)比了其還原前后抗腫瘤活性的差異。
　　抗腫瘤活性結(jié)果表明化合物C對(duì)三種腫瘤細(xì)胞均有較好的抑

7、制活性，其中化合物C3和C5的對(duì)HeLa細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抑制活性，IC50值分別為8.2±0.9μM和11.1±1.5μM;將C=N還原為穩(wěn)定的C-N后，大部分的化合物D對(duì)HeLa和MCF-7細(xì)胞株的抑制活性增強(qiáng)，但還原后的化合物D卻由于柔性的增加對(duì)A549細(xì)胞株的抑制活性比亞胺差。利用Hoechst33342單染色法和AO/EB雙染色法檢測(cè)化合物D1對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeLa的誘導(dǎo)凋亡作用，結(jié)果表明化合物D1對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的誘導(dǎo)凋亡作用

8、;細(xì)胞凋亡與周期實(shí)驗(yàn)表明，化合物D1能阻滯細(xì)胞有絲分裂于G2期。
　　神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制活性測(cè)試結(jié)果顯示化合物C對(duì)NA具有一定的抑制作用。分子對(duì)接分析表明，化合物C是一個(gè)雙位點(diǎn)抑制劑，有進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造的價(jià)值。
　　(4)(E)3-[（4-叔丁基-2-（芐亞肼基）噻唑-5-基）甲基]-2(1H)-喹啉酮(E)的合成與生物活性
　　以2-(1H)-喹啉酮為母核，通過(guò)合理設(shè)計(jì)延長(zhǎng)側(cè)鏈，合成了26個(gè)3-[（4-叔丁基-2-

9、(芐亞肼基)噻唑-5-基）甲基]-2(1H)-喹啉酮(E)?？鼓[瘤測(cè)試結(jié)果表明化合物E對(duì)3種腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制活性:化合物E1、E10和E11對(duì)HeLa細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制活性，IC50值均小于5μM;化合物E9、E11、E14、E15和E21對(duì)A549細(xì)胞表現(xiàn)出較好的抑制活性，IC50均小于10μM。利用Hoechst33342單染色法和AO/EB雙染色法檢測(cè)化合物E對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeLa的誘導(dǎo)凋亡作用，結(jié)果表明化合物E10對(duì)腫瘤細(xì)