苯并吡喃酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物的分離和結(jié)構(gòu)修飾，一直是人們尋找和發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑之一。苯并吡喃酮類化合物廣泛存在于植物和微生物中，具有廣泛的藥理活性，如抗腫瘤、抗菌、抗氧化、降血脂等。這類化合物的基本結(jié)構(gòu)具有平面的苯并吡喃酮母核。我們通過(guò)引入不同的取代基，設(shè)計(jì)并合成目標(biāo)化合物62個(gè)，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR和LC—MS確證，所有化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)所合成的化合物分別進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增殖抑制和黃嘌呤氧化酶抑制活性研究。
　　 1．苯并吡喃酮衍生物的設(shè)計(jì)

2、、合成以及抗腫瘤作用研究
　　 惡性腫瘤是威脅人類健康的一大頑疾。研究報(bào)道苯并吡喃酮類化合物可以作為有效地DNA嵌入劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。同時(shí)1，2，3—三唑環(huán)具有很好的理化性質(zhì)，是藥物設(shè)計(jì)中一個(gè)常用的藥效基團(tuán)，很多抗腫瘤化合物結(jié)構(gòu)中具有三唑基團(tuán)。
　　 根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的拼合原理，我們將三氮唑衍生物引入苯并吡喃酮母核，設(shè)計(jì)合成了兩類(M類和N類)雙苯吡喃酮氮雜環(huán)衍生物，并考察其對(duì)人宮頸癌細(xì)胞(

3、HeLa)和肝癌細(xì)胞(Bel—7402)的增殖抑制作用。本實(shí)驗(yàn)首先通過(guò)Eaton’s reagent一步環(huán)合得到3位帶有酚羥基的的苯并吡喃酮母核，兩類母核分別與溴丙炔反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體炔丙醚，然后在五水硫酸銅及抗壞血酸鈉的催化下，炔丙醚與疊氮化鈉和芐溴發(fā)生click反應(yīng)得到42個(gè)3—位三氮唑取代的雙苯吡喃酮衍生物。此反應(yīng)具有收率高，區(qū)域選擇性好的特點(diǎn)。利用MTT法，測(cè)試了目標(biāo)化合物對(duì)HeLa細(xì)胞、Bel—7402細(xì)胞的體外抑制作用。試

4、驗(yàn)結(jié)果表明此兩類化合物均有一定的體外抑制作用。并且對(duì)以上化合物進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 2．苯并吡喃酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成以及抗痛風(fēng)作用研究
　　 黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidoreductase，XO)是參與痛風(fēng)發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵酶，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，能夠有效降低血漿尿酸水平，可用于預(yù)防和治療痛風(fēng)及高尿酸血癥。
　　 前期研究中發(fā)現(xiàn)芒果苷苷元具有很好的抗痛風(fēng)作用，于是我們以其為先導(dǎo)化合

5、物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以尋找活性更好的化合物。本課題以2，4，5—三甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)鹵化、F—C烷基化、環(huán)合、脫甲基、保護(hù)、接芐以及脫保護(hù)合成了20個(gè)雙苯吡喃酮衍生物。并通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)黃嘌呤氧化酶的體外抑制活性，化合物8a，8c，8g，8i和8r表現(xiàn)了很好的抑制活性，IC50都小于10μM，甚至好于別嘌醇(IC50=24．40±0．50μM)。對(duì)接結(jié)果表明化合物8i和8r能插入到鉬蝶呤的狹長(zhǎng)通道，并且能和活性位點(diǎn)很好的疊