1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物的合成研究.pdf

1、精神分裂癥是一類(lèi)嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的疾病，目前患者約占全世界總?cè)丝诘?％，其中絕大多數(shù)患者年齡在15～45歲之間。精神分裂癥具有幻覺(jué)、妄想、思維及行為障礙等陽(yáng)性癥狀和感情淡漠、思維貧乏及意志減退等陰性癥狀。 目前臨床應(yīng)用的抗精神病藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也常發(fā)生如錐外副反應(yīng)(EPS)、體重增加、心電圖改變、高血壓、高血脂癥等不良反應(yīng)。各類(lèi)抗精神病藥物由于結(jié)構(gòu)不同，作用機(jī)制也不同。以氯丙嗪等為代表的經(jīng)典抗精神病藥物作用于中樞多巴胺

2、D2受體，可減少前腦部多巴胺的傳遞，其療效確切，但存在嚴(yán)重的錐外副反應(yīng)(EPS)；而以氯氮平為代表的非經(jīng)典抗精神病藥物主要是通過(guò)拮抗5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)受體及調(diào)節(jié)谷氨酸受體等發(fā)揮作用。 90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等。齊拉西酮屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對(duì)5-HT A2/DA D2受體親合力強(qiáng)。該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2

3、000年9月在瑞典上市。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽(yáng)性癥狀外，還可改善陰性癥狀，提高認(rèn)知功能，不良反應(yīng)特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的奧氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品對(duì)陰性癥狀療效更好或相當(dāng)，不引起體重增加和血清泌乳素水平升高。阿立哌唑于2002年獲美國(guó)FDA許可用于精神分裂癥的治療。阿立哌唑與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1

4、受體及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是通過(guò)對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用來(lái)產(chǎn)生抗精神分裂癥作用的。其Ⅲ期臨床的試驗(yàn)資料顯示治療精神分裂癥的療效與氟啶醇相仿，依賴(lài)性小，能較好耐受，且具有明顯優(yōu)點(diǎn)。臨床研究結(jié)果顯示，用本品治療后精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀顯著改善。重要的是用本品治療后，體重變化極微，極少發(fā)生錐體外系癥狀(EPS)，且鎮(zhèn)靜發(fā)生率較低。齊拉西酮和阿立哌唑是當(dāng)今較為理想的抗精神病藥

5、物。齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，為吲哚類(lèi)似物，而在數(shù)量極其龐大的天然產(chǎn)物、合成藥物中，吲哚及其類(lèi)似物以其分子多樣性和廣泛的生物活性成為人們關(guān)注的雜環(huán)化合物之一。吲哚及其類(lèi)似物的化學(xué)合成和藥理活性一直吸引著科技工作者的注意力。另外齊拉西酮和阿立哌唑都有哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，而哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)也經(jīng)常出現(xiàn)在抗精神病藥物中。 目的：以齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(D)

6、為母體，根據(jù)孿生藥物原理與哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)縮合，合成其吲哚酮類(lèi)衍生物。 方法：該合成反應(yīng)涉及三個(gè)重要中間體。 1.以1，2，4-三氯苯為起始原料經(jīng)8步反應(yīng)生成6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)。 2.3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)生成1-間硝基苯基哌嗪。 3.6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反應(yīng)得到5-[2-[4-(1，2-二氯苯-3-基)-1-哌

7、嗪基]乙基]6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E)。 4.1-間硝基苯基哌嗪和6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮反應(yīng)得到5-[2-[4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 結(jié)果：按照設(shè)計(jì)的工藝路線(xiàn)完成了反應(yīng)，并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化，合成了兩個(gè)中間體，一個(gè)新的化合物。中間體6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)，mp：204.2～205.7℃，收率84.0％。其結(jié)構(gòu)

8、已經(jīng)經(jīng)過(guò)核磁以及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定。中間體1-間硝基苯基哌嗪，mp：224.0～226.0℃，收率64.8％。合成最終產(chǎn)物5-[2-[4-(1，2-二氯苯-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E)，mp：214.4～215.6℃，收率50％。1H-NMR(d-DMSO，500 MHz)：10.41(s，1H，NH)；7.29-7.33(m，2H，2ArH)：7.22(s，1H，ArH)；7.15(d

9、d，1H，J1=7.00 Hz，J2=3.00 Hz，ArH)；6.80(s，1H，ArH)；3.46(s，2H，CH2CO)；3.00(br s，4H，-NCH2CH2N-)；2.63(br s，4H，-NCH2CH2N-)；2.83(t，2H，J=8.00 Hz，-CH2CH2N-)：2.53(t，2H，J=8.00 Hz，-CH2CH2N-)。綜合以上分析，初步確認(rèn)產(chǎn)物為化合物E。 結(jié)論： 1.合成了中間體5-(氯

10、乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其合成路線(xiàn)原料易得，操作簡(jiǎn)便，中間體性質(zhì)穩(wěn)定，后處理容易，產(chǎn)品易純化，是一條比較理想的路線(xiàn)。 2.合成了6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯，文獻(xiàn)OrganicProcess Research＆Dvelopment 2003，7，309-301中以冰醋酸為溶劑，在高壓下蘭尼鎳催化氫化，得目標(biāo)化合物。此操作需高壓，難度大。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)合成化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基

11、)乙酸甲酯嘗試了下列的反應(yīng)。 1)70％醋酸水溶液和鐵粉還原得到目標(biāo)化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯； 2)用鹽酸和氯化亞錫還原得到目標(biāo)化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯； 3)用鈀炭還原得到了化合物2-吲哚酮-5-基乙酸甲酯(C)。 3.用3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)，成功合成了1-間硝基苯基哌嗪。 4.用5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-