新型胸苷酸合成酶抑制劑的設計與合成.pdf

1、胸苷酸合成酶（TS）是一種葉酸依賴性酶，是合成DNA的必需前體物胸腺密啶脫氧核苷（dTMP）的關鍵酶，在細胞增殖中起重要的作用。抑制TS能抑制DNA的生物合成，進而抑制腫瘤細胞的增殖和生長。因此，胸苷酸合成酶是腫瘤化學治療的熱門靶點，其抑制劑是抗腫瘤藥物研究的重要方向。
　　 本研究的目的是設計和合成新型的胸苷酸合成酶抑制劑，通過篩選獲得具有一定活性和自主知識產權的化合物，用于進一步的活性研究。本文主要進行了以下方面的工作：

2、r>　　 1運用分子力學、量子化學方法理論研究了胸苷酸合成酶催化反應的過程，優(yōu)化了酶催化反應中間體及過渡態(tài)的結構。找到脫氧尿苷酸（dUMP）和5-亞甲基四氫葉酸（5-CH2-THF）結合形成中間體的方式，分析了dUMP和5-CH2-THF結合在一起的中間體整體作為藥物分子設計模板的可行性，設計出了一系列結構新穎、未見報導的雙底物中間體類似物抑制劑AQP，組建成虛擬化合物庫。
　　 2將新型胸苷酸合成酶雙底物抑制劑分子用分子對接

3、軟件DOCK6.0與人的胸苷酸酸合成酶進行分子對接研究。通過對接能量大小的比較，篩選出活性較高的10個小分子。分析了抑制劑分子與受體的結合位點的情況。
　　 3以對甲基苯胺為原料，經加成、氧化、水解、溴化等反應合成了胸苷酸合成酶抑制劑雷替曲塞及其衍生物的重要中間體6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉。優(yōu)化了其合成工藝，積累了合成此類胸苷酸合成酶抑制劑藥物的相關經驗。
　　 4對新型胸苷酸合成酶抑制劑分子aa

4、進行合成探索，通過逆向合成分析，設計了其合成路線。以苯為原料，經付克?；⑾趸?、酯化、硝基還原、羰基還原、縮合成肟和閉環(huán)成靛紅等7步反應，全合成抑制劑aa的重要中間體4-丁酸靛紅。對每一步的反應條件進行了優(yōu)化，提高了各步反應的收率。所有合成的化七合物都通過1HNMR確認。
　　 5對新型胸苷酸合成酶抑制劑ag進行合成探索。以對乙酰氨基酚為原料，經甲基化、付克?；⑺獾确磻铣蒩g中間體ASOC。對每一步的反應條件進行了優(yōu)化