脂肪酸合成酶抑制劑的篩選及減肥作用研究.pdf

1、肥胖是一種常見的內(nèi)分泌性疾病，近年來，在發(fā)達及發(fā)展中國家均呈上升趨勢，而且，肥胖癥會增加高血壓、心腦血管疾病、Ⅱ型糖尿病等的發(fā)病率及死亡率。因此，健康問題的嚴重性和現(xiàn)有藥物療效的不確切性，亟待尋找全新的藥物，用于肥胖癥的治療。2000年J.Hopkins大學的Loftus等提出，F(xiàn)AS可作為治療肥胖的潛在靶部位，并合成了FAS抑制劑C75。但C75存在性質(zhì)不穩(wěn)定，容易變構(gòu)的缺點。因此，我們的工作是以C75為模板，以C75作用靶標—FAS

2、的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計，尋找更高效、更特異、更穩(wěn)定的脂肪酸合成酶抑制劑。目前，我們已經(jīng)合成小分子化合物42個，并進行了結(jié)構(gòu)確證和活性評篩。本課題主要涉及藥物的篩選及評價部分，通過體外和體內(nèi)實驗，發(fā)現(xiàn)有一個化合物—S8的活性優(yōu)于C75，具有潛在的開發(fā)前景。同時本課題建立了穩(wěn)定可靠的篩選方法，為今后系列化合物的篩選打下了良好的基礎(chǔ)?，F(xiàn)將這些工作匯總成為此博士后出站報告，希望為兩年的工作畫上圓滿的句號。 研究論文1以FA

3、S的活性變化為指標，建立了體外的快速篩選模型，并用體外篩選與體內(nèi)實驗相結(jié)合的篩選方法成功得到了減肥作用優(yōu)于C75的化合物—S8，有望進行深入研究，開發(fā)成具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的減肥藥。以體外篩選與體內(nèi)實驗相結(jié)合的方法對藥物進行大規(guī)模篩選，既克服了整體動物實驗時間長、樣品需求量大、費用高等不足，又提高了篩選結(jié)果的準確性，該方法使大規(guī)模高效率進行FAS抑制劑的篩選成為可能。 研究論文2基于以上的篩選結(jié)果，對S8于在體水平的減肥作用進行研究

4、并初步探討了其作用機制。實驗采用兩種動物模型—正常小鼠和DIO小鼠。結(jié)果表明，S8能夠抑制食欲和體重，并減輕肥胖并發(fā)癥。該部分工作為S8向新藥方向的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。 研究論文3從細胞水平探討S8的降脂機制。實驗結(jié)果證實，與C75的作用機制相似，S8的降低體脂水平和血脂水平的作用與抑制脂肪酸合成及促進脂肪酸氧化相關(guān)。這一方法也可用于今后的FAS抑制劑的評篩。 研究論文4提出并驗證了FAS抑制劑—C75抑制脂肪細胞分化著一觀