計(jì)算機(jī)輔助磺胺類藥物、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、極光激酶抑制劑類似物的設(shè)計(jì).pdf

1、在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中，如何對(duì)具有生物活性的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造，使其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，一直是人們研究的熱點(diǎn)。里賓斯基（Lipinski）五規(guī)則是對(duì)藥物可藥性的一種經(jīng)驗(yàn)性判斷，利用此規(guī)則可以初步判斷化合物是否具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等像藥性。運(yùn)用分子模擬軟件MOE可以對(duì)小分子的多個(gè)物理化學(xué)參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)（包括里賓斯基五規(guī)則中所包含的參數(shù)等）。本論文采用分子片段連接的方法來產(chǎn)生組合化合物數(shù)據(jù)庫，從而產(chǎn)生與磺胺類藥物，β-內(nèi)酰胺

2、酶抑制劑及極光激酶抑制劑相似的化合物，并對(duì)新設(shè)計(jì)的極光激酶抑制劑類似物與極光激酶的相互作用進(jìn)行了分子對(duì)接的研究。 第一部分對(duì)20個(gè)具有相似骨架結(jié)構(gòu)的磺胺類藥物和25個(gè)具有相似骨架結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別建立數(shù)據(jù)庫。首先根據(jù)骨架結(jié)構(gòu)的相似性把每一個(gè)化合物拆分為骨架結(jié)構(gòu)和R連接片段。把拆分出的R-片斷做成片斷連接庫。在Scifinder中查找與原有的骨架結(jié)構(gòu)相似的新的骨架結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步把原有骨架結(jié)構(gòu)、新骨架結(jié)構(gòu)分別和R-片斷運(yùn)用組

3、合化學(xué)的方法重新進(jìn)行連接以產(chǎn)生新的化合物結(jié)構(gòu)庫。計(jì)算出新化合物的水溶解度值和里賓斯基五規(guī)則參數(shù)以作進(jìn)一步的篩選。對(duì)于磺胺類藥物，原有骨架結(jié)構(gòu)獲得90個(gè)化合物，新骨架結(jié)構(gòu)獲得150個(gè)化合物。對(duì)于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑原有骨架結(jié)構(gòu)獲得425個(gè)化合物，新骨架結(jié)構(gòu)獲得292個(gè)化合物。最后用SYLVIA軟件對(duì)獲得的化合物進(jìn)行合成難易程度的打分，根據(jù)難易程度進(jìn)行合成排序。 第二部分運(yùn)用藥效團(tuán)查找的方法，對(duì)極光激酶抑制劑的骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行查找、替換，

4、并用組合化學(xué)的方法產(chǎn)生新的小分子。對(duì)具有像藥性的小分子運(yùn)用藥效團(tuán)對(duì)接方法和極光激酶進(jìn)行對(duì)接，通過分析打分函數(shù)給出的結(jié)果和配體-受體連接圖來確定可能作為先導(dǎo)化合物的小分子。最后用SYLVIA軟件對(duì)獲得的化合物進(jìn)行合成難易程度的打分。 本論文提出了一套運(yùn)用組合化學(xué)方法，通過MOE軟件作為工具，對(duì)磺胺類藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑構(gòu)建類似物，并篩選出一系列具有良好性質(zhì)的化合物。在基于這一方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥效團(tuán)檢索和分子對(duì)接等方法，產(chǎn)生一