計算機輔助磺胺類藥物、β-內酰胺酶抑制劑、極光激酶抑制劑類似物的設計.pdf

1、在計算機輔助藥物設計中，如何對具有生物活性的化合物進行結構的優(yōu)化和改造，使其具有良好的藥代動力學性質，一直是人們研究的熱點。里賓斯基（Lipinski）五規(guī)則是對藥物可藥性的一種經驗性判斷，利用此規(guī)則可以初步判斷化合物是否具有良好的藥代動力學性質等像藥性。運用分子模擬軟件MOE可以對小分子的多個物理化學參數(shù)進行預測（包括里賓斯基五規(guī)則中所包含的參數(shù)等）。本論文采用分子片段連接的方法來產生組合化合物數(shù)據(jù)庫，從而產生與磺胺類藥物，β-內酰胺

2、酶抑制劑及極光激酶抑制劑相似的化合物，并對新設計的極光激酶抑制劑類似物與極光激酶的相互作用進行了分子對接的研究。 第一部分對20個具有相似骨架結構的磺胺類藥物和25個具有相似骨架結構的β-內酰胺酶抑制劑分別建立數(shù)據(jù)庫。首先根據(jù)骨架結構的相似性把每一個化合物拆分為骨架結構和R連接片段。把拆分出的R-片斷做成片斷連接庫。在Scifinder中查找與原有的骨架結構相似的新的骨架結構。進一步把原有骨架結構、新骨架結構分別和R-片斷運用組

3、合化學的方法重新進行連接以產生新的化合物結構庫。計算出新化合物的水溶解度值和里賓斯基五規(guī)則參數(shù)以作進一步的篩選。對于磺胺類藥物，原有骨架結構獲得90個化合物，新骨架結構獲得150個化合物。對于β-內酰胺酶抑制劑原有骨架結構獲得425個化合物，新骨架結構獲得292個化合物。最后用SYLVIA軟件對獲得的化合物進行合成難易程度的打分，根據(jù)難易程度進行合成排序。 第二部分運用藥效團查找的方法，對極光激酶抑制劑的骨架結構進行查找、替換，

4、并用組合化學的方法產生新的小分子。對具有像藥性的小分子運用藥效團對接方法和極光激酶進行對接，通過分析打分函數(shù)給出的結果和配體-受體連接圖來確定可能作為先導化合物的小分子。最后用SYLVIA軟件對獲得的化合物進行合成難易程度的打分。 本論文提出了一套運用組合化學方法，通過MOE軟件作為工具，對磺胺類藥物和β-內酰胺酶抑制劑構建類似物，并篩選出一系列具有良好性質的化合物。在基于這一方法的基礎上，結合藥效團檢索和分子對接等方法，產生一