兩種酶抑制劑的計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)研究.pdf

1、本論文主要圍繞細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)，細(xì)胞色素BC1酶復(fù)合物及其抑制劑進(jìn)行了理論計(jì)算方面的研究，主要包括同源模建、分子對(duì)接以及定量結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系的研究。根據(jù)體系不同，全文共分二個(gè)部分，概述如下： 第一部分主要對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)及其抑制劑進(jìn)行了研究。首先以細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的晶體結(jié)構(gòu)為模板，利用同源模建方法構(gòu)建了與其高度同源的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的三維結(jié)構(gòu)，并對(duì)模

2、建結(jié)構(gòu)的合理性進(jìn)行了分析。在模建結(jié)果的基礎(chǔ)上，選取了一些抑制劑與CDK4進(jìn)行分子對(duì)接計(jì)算，將對(duì)接后各個(gè)抑制劑的能量得分與其活性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性回歸，得到了較好的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)r2=0.79。根據(jù)對(duì)接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CDK4對(duì)接時(shí)結(jié)合模式的異同，從疏水性及形成氫鍵能力方面對(duì)這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。其次，對(duì)CDK4有抑制活性的化合物進(jìn)行二維構(gòu)效關(guān)系研究。我們用Dragon計(jì)算的參數(shù)及HQSAR方法研究了30個(gè)具有

3、CDK4活性的抑制劑的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，均得到了較好的結(jié)果。其中HQSAR分析得到了較好模型的交叉驗(yàn)證回歸系數(shù)q2=0.66,模型的線性回歸系數(shù)r2=0.85，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.31。這些模型可以有助于定量地預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)相近的類似物活性，為設(shè)計(jì)合成新的CDK4抑制劑提供了理論依據(jù)。最后，利用比較分子力場(chǎng)(ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA)的分析方法對(duì)這一類抑制劑進(jìn)行了三維構(gòu)效分析，最終得到了一些重要

4、的參考信息。訓(xùn)練集的交叉驗(yàn)證回歸系數(shù)q2達(dá)到了0.69，模型的線性回歸系數(shù)r2達(dá)到了0.93，測(cè)試集中抑制劑分子的實(shí)驗(yàn)活性數(shù)據(jù)值與模型計(jì)算值的相關(guān)性較好，線性回歸系數(shù)r2=0.89，說明建立的模型具有良好的線性相關(guān)性和預(yù)測(cè)未知化合物的能力。在此基礎(chǔ)上，對(duì)25個(gè)無確定實(shí)驗(yàn)活性數(shù)據(jù)的抑制劑進(jìn)行了預(yù)測(cè)，得到了滿意的預(yù)測(cè)結(jié)果。 第二部分主要是對(duì)細(xì)胞色素BC1酶復(fù)合物及抑制劑進(jìn)行了對(duì)接研究，選取8個(gè)典型結(jié)構(gòu)此類的抑制劑進(jìn)行了對(duì)接，通過分析