P38 MAPK抑制劑的計(jì)算機(jī)輔助藥物研究.pdf

1、P38 MAPK信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，因而其抑制劑成為極具前景的慢性炎癥疾病靶向治療藥物。本文共收集了174個(gè)新近合成的2-硫代咪唑類化合物作為研究對(duì)象，并首次采用三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)、藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算模擬技術(shù)相結(jié)合的手段，對(duì)其進(jìn)行了3D-QSAR研究以及配體-受體相互作用機(jī)制的探討?；诖祟惢衔飳?duì)p38α（活性A）和TNF-α（活性B）的抑制活性，本文分別建立了具有良好預(yù)測(cè)性

2、和較強(qiáng)可靠性的3D-QSAR模型:其中基于活性A建立的比較分子力場(chǎng)分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)模型結(jié)果分別為:Q2=0.475，R2ncv=0.774，R2pre=0.668以及Q2=0.504，R2ncv=0.745，R2pre=0.709;基于活性B建立的CoMFA和CoMSIA模型結(jié)果則分別為:Q2=0.561，R2ncv=0.810，R2pre=0.893和Q2=0.579，R2ncv=0.843，

3、R2pre=0.926。此外，等勢(shì)線圖分析、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬以及藥效團(tuán)模型的結(jié)果都能相互吻合，表明所建立數(shù)學(xué)模型的可靠性以及結(jié)論的正確性。
　　結(jié)果表明:①同時(shí)具有較強(qiáng)活性A和活性B的雙料抑制的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為:吡啶環(huán)的2位（R1位置）應(yīng)引入空間位阻中等大小的疏水性取代基;吡啶環(huán)的2位（R2位置）宜被正電性的親水性基團(tuán)或氫鍵供體取代;吡啶環(huán)的6位連接正電性的氫鍵供體有利;咪唑核的1位宜連接正電性的取代基;咪唑核的2位宜連接位阻較

4、小的負(fù)電性氫鍵供體;咪唑核的3位應(yīng)引入連接氫鍵受體基團(tuán)。②氫鍵效應(yīng)和疏水作用是影響抑制劑與p38α受體粘附作用的主要因素，對(duì)活性A和B的提高都發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。③十個(gè)藥效特征元素包括兩個(gè)疏水性中心、兩個(gè)芳香環(huán)中心、兩個(gè)氫鍵供體原子、兩個(gè)氫鍵受體原子以及兩個(gè)氫鍵受體點(diǎn)是2-硫代咪唑類分子作為T(mén)NF-α抑制劑的必需結(jié)構(gòu)特征。④該類化合物主要通過(guò)四個(gè)氫鍵和兩個(gè)強(qiáng)烈的疏水性作用與p38α受體緊密結(jié)合。此外，本課題首次提出具有此類骨架的抑制劑與