細(xì)菌耐藥時(shí)代經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療思考

1、細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療思考,WHO發(fā)布首份全球抗生素耐藥報(bào)告對(duì)抗生素耐藥發(fā)出了最強(qiáng)警告,2014年4月30日，WHO發(fā)布《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報(bào)告》,“如果沒有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動(dòng)，世界就會(huì)邁向后抗生素時(shí)代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人于死地！”,在耐藥日益嚴(yán)峻的時(shí)代，粒缺伴發(fā)熱適當(dāng)起始治療非常重要,全球范圍內(nèi)耐藥越來越嚴(yán)峻，G-菌比重增大，第三代/第四代頭孢類抗生素單藥治療已不適合起

2、始治療,Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35,如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,歐洲指南明確指出細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱起始經(jīng)驗(yàn)性治療原則,粒缺伴發(fā)熱初始經(jīng)驗(yàn)性治療要基于以下兩點(diǎn)：當(dāng)?shù)氐闹虏【澳退幜餍胁W(xué)特點(diǎn)患者發(fā)生耐藥菌

3、感染及復(fù)雜疾病的危險(xiǎn)因素,,Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35,歐洲指南推薦高?；颊卟扇〗惦A梯治療作為起始經(jīng)驗(yàn)性治療策略,Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35,碳青霉烯類藥物廣譜覆蓋常見病原菌,*:包括β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑+:常見病原菌對(duì)不抗生素

4、對(duì)的敏感率；根據(jù)熱病抗菌譜比較結(jié)果總結(jié)，+越多表明對(duì)抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌譜越廣且抗菌活性越強(qiáng),桑德福. 熱病. 第41版,,國內(nèi)外眾多權(quán)威指南推薦首選碳青霉素類,1.Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35 2. Thomas Lehrnbecher, et al.J Clin Oncol 30:4427-4438.3

5、.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì).中華血液學(xué)雜志. 2012 ;33 (8)4. FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fever and Neutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循證醫(yī)學(xué).2006;6(2):113-1

6、25,細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,G-桿菌是我國血液科患者感染主要致病菌,1997-2009年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主,大腸埃希菌 12%銅綠假單胞菌 9.1%腸桿菌屬 8.4%肺炎克雷伯菌 7.4%表皮葡萄

7、球菌 6.3%腸球菌 6.2%,N=1164株,王繼軍 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2010;18(4):1031-5.,感染比例,,大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌是血液科最常見致病菌,診斷學(xué)理論與實(shí)踐 2013;12(2):199-204,2009年至2011年血液科細(xì)菌菌種分布,檢出率 (%),碳青霉烯類對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性強(qiáng),敏感率（%）,抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌(n=16

8、794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性,中國感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監(jiān)測報(bào)告,,碳青霉烯類對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有較好的抗菌活性,敏感率（%）,《中國臨床藥理學(xué)雜志》2014;30(3):260-77.,N=600株,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2011年度耐藥監(jiān)測報(bào)告抗菌藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性,碳青霉烯類對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較高,敏感率（%）,抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的

9、敏感性,N=8527株,中國感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監(jiān)測報(bào)告,,血液科細(xì)菌學(xué)特點(diǎn),大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌,G-菌占優(yōu)勢,鮑曼不動(dòng)桿菌,銅綠假單胞菌,碳青霉烯類藥物,經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略,我國血液科細(xì)菌學(xué)特點(diǎn)適合應(yīng)用碳青霉烯類起始治療,碳青霉烯類是我國粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者最主要的一線抗感染用藥,焦園園,等.中國藥學(xué)雜志.2013;48(5):395-397,頭孢類：頭孢呋辛、

10、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究納入北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的住院患者143例， 120例為高風(fēng)險(xiǎn)，23例為低風(fēng)險(xiǎn),高風(fēng)險(xiǎn)粒細(xì)胞缺伴發(fā)熱患者(120例)用藥情況,構(gòu)成比 (%),碳青霉烯類有利于患者更及時(shí)獲得恰當(dāng)抗生素治療，顯著降低死亡率,,Edwards SJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27:531

11、–543.,,圖1. 碳青霉烯類和抗銅綠假單胞菌青霉素 治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的薈萃分析結(jié)果,圖2. 碳青霉烯類和抗銅綠假單胞菌青霉素治療嚴(yán)重感染的薈萃分析結(jié)果,,細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,病情穩(wěn)定極少需更改起始治療方案，如更改應(yīng)參考臨床和微生物學(xué)結(jié)果,臨床醫(yī)生的判斷對(duì)各種耐藥菌

12、風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估和治療方案的調(diào)整至關(guān)重要對(duì)病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者，極少需要更換初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療方案更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行,1.Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35 2.FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)

13、結(jié)果調(diào)整治療方案？,產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和克雷伯菌,血液科大腸埃希菌和克雷伯菌屬中 產(chǎn)ESBLs菌株檢出率高，且逐年上升,診斷學(xué)理論與實(shí)踐 2013;12(2):199-204,產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌：2009年至2011年血液科,檢出率 (%),碳青霉烯類對(duì)科產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌保持強(qiáng)大的抗菌活性,敏感率（%）,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 20

14、07; 51(6):1987-94.,1999年1月1日到2004年12月31日通過微生物培養(yǎng)共確定186例血流感染患者為產(chǎn)ESBL大腸桿菌引起的，產(chǎn)ESBL 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌感染的患者分別為104例 、58例、24例,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率最低,23,,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,

15、,調(diào)整治療方案前死亡(n=18)確定產(chǎn)ESBL腸桿菌感染后21天死亡(n=75),產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，碳青霉烯類單藥治療是首選,24,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,1.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51

16、(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,,鮑曼不動(dòng)桿菌如對(duì)碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,26,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Averbuch D, et al. Haematologica. 2

17、013 ;98(12):1826-35,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南,,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生物指南,對(duì)于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌推薦在碳青霉烯類基礎(chǔ)上聯(lián)合氨基糖苷類,對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在選擇藥物時(shí)還需要考慮足量治療,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:33

18、2–3392.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79–843.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性也逐漸增加,百分比 (%),王 瑤 ,等.中國感染與化療雜志.2007;7(4):279-282習(xí)慧明,等.中國感染與化療雜志.2012;12(2):98-104張輝,等.中國感染與化療雜志

19、.2013;13(5):342-348張輝,等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):392-397,2004-2012年中國 CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性分析,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,如果發(fā)現(xiàn)耐藥銅綠假單胞菌，需要在碳青霉烯類基礎(chǔ)上聯(lián)合氨基糖苷類,耐藥銅綠假單胞菌,Averbuch D, et al. Haematologica. 2013 ;98(12):1826-35,如何根據(jù)微生物學(xué)培

20、養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,MRSA,VRE,如果培養(yǎng)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)MSRA或VRE，需在碳青霉烯類需要聯(lián)合可覆蓋G+菌的抗菌藥物MSRA：加用萬古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素VRE：加用利奈唑胺或達(dá)托霉素,FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,不同的抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌的耐藥性存在差異,產(chǎn)ESBL是導(dǎo)致大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主

21、要機(jī)制之一，可使細(xì)菌對(duì)青霉素類、頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物均耐藥碳青霉烯類抗生素由于其有別于青霉素類的青霉烷環(huán)，對(duì)細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性,汪復(fù) 等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.,產(chǎn)TMB-1不動(dòng)桿菌屬對(duì)亞胺培南低耐藥,抗生素敏感性,Kayama S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2477-8.,暴露于不同抗生素抑制濃度后的b

22、laKPC RNA表達(dá)沒有明顯差異,暴露于亞抑制濃度、MIC和高抑制濃度抗生素后blaKPC RNA的表達(dá)情況,暴露于抗生素后，blakpc RNA的表達(dá)僅有細(xì)微改變，特別是國內(nèi)耐藥常見的銅綠和肺克。橫向看，與其他類型的抗生素對(duì)這些菌株耐藥表達(dá)沒有明顯差異，因此亞胺培南的暴露導(dǎo)致KPC流行嚴(yán)重的說法沒有依據(jù),注：與未處理的對(duì)照組相比（值設(shè)為1）， blaKPC RNA的表達(dá)量增加了數(shù)倍。IPM, 亞胺培南; MEM, 美羅培南; ETP

23、, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 頭孢他啶; FEP, 頭孢吡肟; CIP, 環(huán)丙沙星; GEN, 慶大霉素; TGC替加環(huán)素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未測定； —：表示與對(duì)照組相比無改變,Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2779-85.,抗生素應(yīng)用與細(xì)菌耐藥：復(fù)雜的關(guān)系,3代頭孢,MSAR,VRE,MDR

24、肺炎克雷伯菌,MDR腸桿菌,MDR銅綠假單胞菌,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌,氟喹諾酮,碳青霉烯類,1. Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1374–1382. 2. Chaouch C, et al. Ann Biol Clin (Paris). 2014 Oct 1;72(5):555-560. 3. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Inf

25、ect. 2014 Mar 27。 4. Muraki Y, et al. Infection. 2013 Apr;41(2):415-23. 5. Lai CC, et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Feb;30(2):265-71. 6. Lafaurie M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Apr;67(4):1010-5

26、. 7. Miyawaki K,et al. Biol Pharm Bull. 2012;35(6):946-9. 8. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27.,頭孢菌素類藥物的用量與G-菌的耐藥率相關(guān),DDDs=藥物總用量/限定日劑量,對(duì)天津市第一中心醫(yī)院2006－2010 年抗菌藥物消耗量與全院同期細(xì)菌耐藥性進(jìn)行分析,孫源等.中國藥房.2012;23

27、(6):501-504,氟喹諾酮類和頭孢類抗生素應(yīng)用是對(duì)碳青霉烯類抗生素不敏感的重要因素,對(duì)37株從未使用過碳青霉烯治療的住院患者分離出的碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的分析顯示12例患者僅接受過β內(nèi)酰胺類抗生素類治療10例患者僅只接受過氟喹諾酮類治療11例患者既接受過氟喹諾酮類治療又接受過β內(nèi)酰胺類抗生素治療,辜依海. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2012;35(8):716-721,產(chǎn)ESBL克雷伯菌發(fā)生率的增加與三代頭孢菌素使用率

28、增加相關(guān),,,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,,,每100個(gè)床位抗生素的日限定劑量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.02.52.01.51.00.50.0,,,,,,,,201612840,,,,,,% 發(fā)生率,,,,3代頭孢的使用量產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌的發(fā)生率,Urbánek K,

29、Kolár M, Lovecková Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,哌拉西林/他唑巴坦的用量與G-菌耐藥率相關(guān),1

30、.周慶濤等.國際呼吸雜志.2009;29(14):850-853 2.馬曉鵬等.中國藥房.2008;19(26):2026-20283.楊華等.中國當(dāng)代醫(yī)藥.2012;19(21):199-201. 4.張蕪等.中國藥房.2012;23(6):546-549,頭孢哌酮/舒巴坦的用量與G-菌的耐藥率顯著相關(guān),1.胡楊敏等.中國抗生素雜志.2008;33(5):307-310. 2.張蕪等.

31、中國藥房.2012;23(6):546-549,耐藥率增加值(%),CRAB分離前30天的抗生素暴露——不僅僅是碳青霉烯史,Prates CG, et al. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):411-8.,CRAB = 耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌,美羅培南的用量與耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率增加相關(guān)，但與亞胺培南用量無關(guān),圖. 2002~2012年美羅培南（圖b）和亞胺培南（圖c）使用率的分布，以

32、及鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者例數(shù)/100床位日、菌株數(shù)和陽性樣本量的流行數(shù)據(jù),Mózes J, et al. Effect of carbapenem consumption patterns on the molecular epidemiology and carbapenem resistance of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol. 2014 Dec;63(Pt 12):1

33、654-1662.,亞胺培南的使用與耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿引起的菌感染無關(guān),Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27.,抗生素使用與耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿 (CRAB)引起的健康護(hù)理相關(guān)性感染發(fā)生率的相關(guān)性,雖然碳青霉烯類的使用與CRAB引起的健康護(hù)理相關(guān)性感染相關(guān)，但針對(duì)亞胺培南、厄他培南等單種藥物的分析結(jié)果顯示，亞胺培南使用與CRAB引起的健康護(hù)理相關(guān)性感染無明顯相

34、關(guān)性，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究,碳青霉烯類的用量與銅綠假單胞菌對(duì)其耐藥率呈負(fù)相關(guān),武漢地區(qū)7 家醫(yī)院碳青霉烯類抗生素連續(xù)5 年 (2005 年1 月1 日~ 2009 年12 月31 日)碳青霉烯類藥物用藥頻度與監(jiān)測菌耐藥性的相關(guān)分析：銅綠假單胞對(duì)碳青霉烯類的耐藥率逐年下降，與碳青霉烯類的用量負(fù)相關(guān),汪震, 等. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2012; 32(11): 897-899.,碳青霉烯類藥物應(yīng)用史并非CPGNs決定因素,以色列一

35、項(xiàng)對(duì)298例住院患者篩查發(fā)現(xiàn)，CPKP*攜帶者中僅18%使用過碳青霉烯類藥物,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9.,18%曾使用過,*CPKP，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌,82%未使用過,碳青霉烯類藥物使用情況,總結(jié),參考權(quán)威指南對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分起始以碳青霉烯為主的降階梯治療策略依據(jù)我國血液科細(xì)菌學(xué)及耐藥特點(diǎn)適用碳青霉烯類起始治療在起始碳青霉