急性細(xì)菌性鼻竇炎及抗生素選擇培訓(xùn)

1、急性細(xì)菌性鼻竇炎及抗生素選擇,王德輝復(fù)旦大學(xué)眼耳鼻喉科醫(yī)院,鼻竇炎的重要影響：美國(guó),是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題每年?16%的成年人診斷急性細(xì)菌性鼻竇炎(ABS)1是花費(fèi)最大的前１０位健康問(wèn)題之一21996年: ２７００萬(wàn)次門(mén)診和急診3每年花費(fèi)為$35億 4ABRS占抗生素應(yīng)用第5位 占兒童應(yīng)用抗生素處方量的9% 占成年人抗生素處方量的21%,1.Brook I. Ann Oto

2、l Rhinol Larynogl. 2000;182(suppl):2-20.2.Goetzel RZ et al. J Occup Environ Med. 2003;45:5-14.3.Kaliner MA et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;116:S1–S20.4.Ray NF et al. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:408-414

3、.,鼻竇炎的影響,在美國(guó)每年11200萬(wàn)天誤工5900萬(wàn)天活動(dòng)受限2000萬(wàn)天臥床是初級(jí)醫(yī)療保健咨詢的最常見(jiàn)原因之一1,2可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，降低病人的生活質(zhì)量（QOL），降低工作效率1-4,1.Brooks I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):2–20.2.Laurier C et al. Pharmacoeconomics. 1999;15:97–1

4、13.3.Dykewicz MS. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S520–S529.4.Mucha SM, Baroody FM. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3:33-38.,兒童和成人每年分別約有3~8次和2~3次病毒性上呼吸道感染約0.5%~2%形成繼發(fā)性急性細(xì)菌性鼻竇炎美國(guó)每年有2000萬(wàn)個(gè)急性細(xì)菌性鼻竇炎病例按此估計(jì)，我國(guó)每年有1

5、億個(gè)急性細(xì)菌性鼻竇炎病例？,Ahn J et al. International Society of Pharmacoeconomic Outcomes Research 2002. Poster PIN 14 (PROMPT study).,鼻竇炎的影響,鼻竇炎的分類 (根據(jù)病程進(jìn)行劃分),急性 – ４周以內(nèi)亞急性 – 4到12周急性復(fù)發(fā)性 – 每年至少４次復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)均可以完全緩解慢性 – ³12 周慢性鼻竇炎

6、急性發(fā)作 – 慢性癥狀突然惡化，經(jīng)過(guò)治療可以恢復(fù)到基線水平,Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:S1-32.,診斷: ABS — 臨床表現(xiàn),面部疼痛/壓力感/ (單側(cè))鼻充血鼻分泌物/膿性分泌物嗅覺(jué)減退/嗅覺(jué)喪失,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000

7、;123:S1-S31.Desrosiers M. J Otolaryngol. 2002;31(suppl 1):31-41.,發(fā)熱 鼻后滴涕乏力上頜部牙痛咳嗽耳內(nèi)壓力感/耳脹,診斷: ABS — 臨床表現(xiàn),Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.Desrosiers M. J Otolaryn

8、gol. 2002;31(suppl 1):31-41.,根據(jù)CT及MRI,難以與URI鑒別 其中90%在CT上有鼻竇受累， 2周后79%都明顯改善或消失。醫(yī)生需依據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別 -- 5~7天緩解后，癥狀又加劇 --7-10天內(nèi)癥狀不緩解 上呼吸道感染超過(guò)10天以上時(shí)，60%并發(fā)細(xì)菌感染。,診斷: ABS 細(xì)菌培養(yǎng),上頜竇穿刺和抽吸術(shù)在初級(jí)醫(yī)療單位

9、不推薦這種操作有一定痛苦需要專業(yè)知識(shí)來(lái)降低并發(fā)癥（例如：感染）由于科研目的或復(fù)雜的感染,Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109:2-20.,急性細(xì)菌性鼻竇炎的細(xì)菌學(xué)(成人),Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:1–44.,急性鼻竇炎中的厭氧菌,急性鼻竇炎患者厭

10、氧菌的分離率為0 到12%1,2急性上頜竇炎330% 僅分離出厭氧菌13% 是需氧菌和厭氧菌的混合感染有并發(fā)癥的急性鼻竇炎438%僅分離出厭氧菌43%是需氧菌和厭氧菌的混合感染,1.Edelstein DR et al. Laryngoscope. 1993;103:33-41.2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolarnygol Head Neck Surg. 20

11、00;123:S1-S31.3.Brook I. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128:583-585.4.Mertens J et al. Oto-Rhino-Laryngologia Nova. 1998;8:285-289.,急性鼻竇炎中的厭氧菌,經(jīng)常在急性鼻竇炎分離的厭氧菌屬1,2擬桿菌屬.梭形桿菌屬消化鏈球菌瘡皰丙酸桿菌急性鼻竇炎患者分離出厭氧菌提示慢性疾病或口腔

12、感染存在1,1.Poole MD. Am J Med. 1993;106:38S-52S.2.Spector SL et al. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:S107-S144.,ABS抗生素治療目標(biāo),減輕臨床癥狀1殺死鼻竇中的細(xì)菌1最大限度降低細(xì)菌負(fù)荷清除細(xì)菌“經(jīng)過(guò)抗生素治療，可是細(xì)菌依然存在，不僅可以造成感染早期復(fù)發(fā)，而且可能導(dǎo)致耐藥菌”1最大限度減少并發(fā)癥或后遺癥2-4,1.

13、Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at www.hstat.nlm.nih.gov/hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13.2.Ball P et al. J Antimicro

14、b Chemother. 2002;49:31-40.3.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.4.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,細(xì)菌性鼻竇炎抗生素治療強(qiáng)度不夠,ABS患者中自發(fā)緩解率為40%到50%1,2抗生素可以降低50%的臨床治療失敗率3,4抗生素可以降

15、低慢性鼻竇炎和其它嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，例如腦膜炎和腦膿腫，以及呼吸并發(fā)癥4-6,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):2–20.2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.3.Benninger MS et al. Otola

16、ryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7.4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at www.hstat.nlm.nih.gov/hg/Hguest/screen/DirectAcc

17、ess/db/13.5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):2–20.2.Sinus and Aller

18、gy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.3.Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7.4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acut

19、e bacterial sinusitis (March 1999). Available at www.hstat.nlm.nih.gov/hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13.5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001

20、;20:445-451.,抗生素應(yīng)用的問(wèn)題,抗生素應(yīng)用普遍-----濫用-病毒性鼻竇炎于細(xì)菌性鼻竇炎難以鑒別-臨床上，疑診者85%-98%使用抗生素抗生素應(yīng)用不當(dāng)-----耐藥菌株增加細(xì)菌性鼻竇炎常因抗生素耐藥而治療效果欠佳,莫西沙星治療急性細(xì)菌性鼻竇炎,氟喹喏酮對(duì)主要ABS致病菌的MIC90s,,BL = ?-內(nèi)酰胺酶; MIC = 最低抑菌濃度 (mg/L).,Blondeau JM. J Antimicrob Chemot

21、her. 1999;43(suppl B):1-11.,莫西沙星：對(duì)ABS致病菌，包括不常見(jiàn)的致病菌都有出色的殺菌活性，,Blondeau JM. J Antimicrob Chemother. 1999;43 (suppl B):1–11.Wise R. Clin Drug Invest 1999;17:365–387.Ackermann A. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:2

22、28-232.,體外莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌肺炎有快速殺菌活性,快速殺菌:在2小時(shí)內(nèi)殺死99.9%細(xì)菌 與左氧氟沙星相比，活性更強(qiáng)，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)更優(yōu)越 ? 藥效學(xué) (PD)增強(qiáng),Lister PD, Sanders CC. J Antimicrob Chemother. 2001;47:811–818.,Log10CFU/mL,對(duì)照,莫西沙星,左氧氟沙星,,,10,1,0,Time (hours),,,,,,,,4,8,12,1

23、6,24,,,,,,,,,,2,,20,,99.9%,在一個(gè)體外藥效學(xué)模型中，莫西沙星對(duì)耐藥肺炎鏈球菌有快速殺菌活性,二室藥效學(xué)模型：模擬莫西沙星400mg口服，一天一次快速殺菌：無(wú)論耐藥表型如何，６小時(shí)內(nèi)殺死 99.99%的菌株,Zinner S et al. ICAAC 1998. Poster A-26.,,,,7,1,0,Time (hours),,,4,8,12,16,24,2,20,28,,,,,,,,,,,,,,,,3

24、0,26,22,18,14,10,6,,6,,5,,4,,3,,2,,,,,,,,,,,,6691 (PEN-R, ERY-S),2309A (PEN-R, ERY-S),3190 (PEN-R, ERY-R),5056A (PEN-R, ERY-S),5182 (PEN-S, ERY-S),8737 (PEN-R, ERY-R),LogCFU/mL,肺炎鏈球菌肺炎菌株,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,氟喹喏酮對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的藥效學(xué)比較,抗菌活性PK*殺菌能力[游離藥][游離藥] 相對(duì)殺菌抗生素(MIC90)(24 h AUC)(AUC/MIC)能力左氧氟沙星 500 mg233.316.71.0X左氧氟沙星 750mg270.735.42.0X加替沙星 400 mg0.526.853.63.2X莫西沙星 400 mg0.2524.0965.7X,* Bas

26、ed on prescribing information on the following dosages: levofloxacin, 500 mg po QD and 750 mg po QD, gatifloxacin, 400 mg po QD, and moxifloxacin, 400 mg po QD. Levels represent free unbound drug, and were determined in

27、volunteers with normal renal function; protein binding: levofloxacin: 30%, gatifloxacin 20%, and moxifloxacin 50%.,,,Ball P. History and Overview. In: Andride VT, ed. The Quinolones. 3rd ed. San Diego, Calif:Academic Pre

28、ss;2000:1-31.,莫西沙星的免疫調(diào)節(jié)作用,抑制脂多糖刺激的炎癥細(xì)胞因子的合成TNF-alpha白介素-1白介素-8誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成白介素-2白介素-3粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子干擾素-gamma,Dalhoff A, Shalit L et al. Lancet Infect Dis. 2003;3:359-371.,,,莫西沙星能快速滲透到人的鼻竇組織,莫西沙星濃度 (µg/mL or

29、mg/kg),,,,10,0.1,1,0,給藥后時(shí)間 (小時(shí)),,Gehanno J et al. J Antimicrob Chemother. 2002:49:821-826.Blondeu M. J Antimicrob Chemother. 1999;43(suppl B):1-11.,,,,,,10,20,30,40,,血漿,前篩竇,上頜竇粘膜,MIC90s of common respiratorypathogens

30、(?0.25 ?g/mL),,莫西沙星治療ABS的臨床研究,10-天治療方案與 TVA 10 天比較1與 CXM 10 天比較2與 AMC/CLV 10 天比較(THERAPEUTIC CIRCLES)3與 LEV 10 天或 AMC/CLV 10 天比較 (PROMPT)4急性上頜竇炎，鼻竇穿刺獲取細(xì)菌學(xué)資料5,7-天治療方案與 CXM 10 天比較6與 TVA 10 天比較 (MAESTRO)7與 AMC/CLV 1

31、0 天比較 (MASS)8急性上頜竇炎，鼻竇穿刺獲取細(xì)菌學(xué)資料5一線治療失敗的急性上頜竇炎或有并發(fā)癥高危因素患者9,1.Baz MN et al. Today’s Therapeutic Trends. 1999;17:303–319.2.Burke T et al. Clin Ther. 1999;21:1664–1677.3.Rakkar S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309–3

32、15.4.Roselli A et al. Poster presented at: ACNP, 2001.,5.Bayer HealthCare, data on file.6.Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337–344.7.Klossek JM et al. J Laryngol Otolog. 2003;117:43-51.8.Arrieta JR et al. 11

33、th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 1-4, 2001; Istanbul, Turkey.9.Gehanno P et al. J Int Med Res. 2003;31:434-447.,莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌引起的ABS臨床/細(xì)菌學(xué)有效率,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,

34、30,40,50,60,70,80,90,100,全部肺炎鏈球菌菌株,青霉素耐藥肺炎鏈球菌菌株,N=69,N=15,% 臨床有效率/P細(xì)菌學(xué)清除率,93/93,Church et al. Poster presented at: ICAAC, 2000. Bayer HealthCare, data on file.,12/15 (80%)PRSP感染患者在入組時(shí)有 ?1 嚴(yán)重臨床癥狀/體征,88/88,細(xì)菌學(xué)和臨床療效更優(yōu)越

35、,急性細(xì)菌性鼻竇炎7 d 莫西沙星 > 10 d 頭孢呋辛bid慢性支氣管炎急性發(fā)作 (AECB)5 d 莫西沙星> 7 d 克拉霉素 bid, 7 d 頭孢呋辛 bid, or 7 d 阿莫西林 tid社區(qū)獲得性肺炎 (CAP)7-14 d 莫西沙星 > 7-14 d 阿莫西林/克拉維酸t(yī)id +/- 克拉霉素 bid是唯一一個(gè)有如此優(yōu)越性的抗生素,Siegert R et al. Respir Med.

36、 2000;94:337-344.Wilson R et al. Poster presented at: 12th Annual Meeting of the European Respiratory Society; September 14-18, 2002; Stockholm, Sweden.Finch R. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1746-1754.,Siegert R

37、 et al. Respir Med. 2000;94:337–344.,ABS中莫西沙星 7 天與頭孢呋辛酯 10 天比較,設(shè)計(jì)７個(gè)國(guó)家多中心 (n=60), 雙盲，隨機(jī)III期研究患有ABS的成年人隨機(jī)分組:莫西沙星 400 mg qd，7 天或頭孢呋辛酯 250 mg bid 10 天通過(guò)拭子，插管，或鼻竇穿刺獲取微生物學(xué)資料,病人ITT=493, 臨床評(píng)價(jià)組=436; 微生物學(xué)評(píng)價(jià)組=224平均年齡=40 y

38、s嚴(yán)重ABS患者在莫西沙星組的比例高于頭孢呋辛酯組(43% vs 32%;P=.016),莫西沙星(7天)比頭孢呋辛(10天)治療ABS有更好的臨床和細(xì)菌學(xué)療效,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337–344.,% 患者百分比,,,,,,100,0,20,40,60,臨床成功率臨床可評(píng)價(jià)患者,96.7,90.7,,,莫西沙星 (7 d),頭孢呋辛酯 (10 d),治療后4-7 d,細(xì)菌學(xué)成

39、功率微生物可評(píng)價(jià)患者,94.5,83.5,,80,n=211,n=225,n=109,n=115,*,?,*95% CIs: 1.5%; 10.6%; ?95% CIs: 3.6%; 19.7%.,,莫西沙星(7天)比頭孢呋辛(10天)對(duì)于ABS 致病菌有更好的清除率,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337–344.,*中位數(shù); ?統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性.,% 致病菌的比例,100,0,20,40,

40、60,肺炎鏈球菌,80,,,,,,,,莫西沙星(7 d),,頭孢呋辛酯 (10 d),97,94,n=39,n=48,97,86,n=29,n=35,100,89,n=14,n=9,89,83,n=9,n=12,卡他莫拉菌,全部,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌,MIC(?g/mL)*,0.125,0.016,0.03,1.0,0.06,0.5,0.06,1.0,?,,ABS研究中莫西沙星新治療終點(diǎn),起效時(shí)間細(xì)菌學(xué)清除癥狀改善恢復(fù)日

41、?；顒?dòng)能力對(duì)醫(yī)療資源的占用,莫西沙星在有并發(fā)癥的ABS和初始治療失敗的急性上頜竇炎(AMS)的療效,治療 3–4天治療后7–10 天臨床成功率* 總成功率 205/216 (95%)? 200/216 (93%)? 一線治療失敗的AMS166/175 (95%)? 有并發(fā)癥的ABS 34/41 (83%)?細(xì)菌學(xué)清除率*總清除率 88/92 (96%)89/92

42、(97%),,,*PP組; ?臨床改善; ?臨床治愈.,Gehanno P et al. J Int Med Res. 2003;31:434-437.,莫西沙星能更快緩解ABS癥狀，活動(dòng)能力:治療循環(huán),% 病人百分比,,,,,,40,0,10,20,30,癥狀緩解,24,14,,,莫西沙星400 mg od,阿莫西林/克拉維酸 875 mg bid,病人第3天的評(píng)價(jià),恢復(fù)正常活動(dòng),38,35,*,*P<.02.,,Rakka

43、r S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309–315.,結(jié)論: 莫西沙星對(duì)ABS的治療,抗菌譜包括耐藥的肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，厭氧菌 對(duì)主要的ABS致病菌有快速殺菌活性藥效優(yōu)于其它氟喹喏酮和大環(huán)內(nèi)酯類可有效滲透入鼻竇粘膜組織，達(dá)到或超過(guò)主要ABS致病菌MIC90s的濃度，并持續(xù)大于24小時(shí),結(jié)論: 莫西沙星對(duì)ABS的治療(繼續(xù)),對(duì)于所有RTIs，包括ABS，莫西沙星均比標(biāo)準(zhǔn)

44、治療方案優(yōu)越比加酶抑制劑的青霉素，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素和頭孢菌素均優(yōu)越在ABS中，總臨床和細(xì)菌學(xué)成功率分別為87% 到 97% 和 94% 到 96% 原始數(shù)據(jù)顯示有更快的殺菌和癥狀緩解率,急性細(xì)菌性鼻竇炎治療指南,治療指南 –２００４年美國(guó)鼻竇和變態(tài)反應(yīng)健康合作組織(SAHP),輕癥患者，最近４－６周未用過(guò)抗生素:阿莫西林/克拉維酸阿莫西林頭孢呋辛酯頭孢泊肟酯頭孢地尼,輕癥患者，最近４－６周用過(guò)抗生素:莫西沙星，加替沙

45、星，左氧氟沙星阿莫西林（大劑量） /克拉維酸頭孢曲松聯(lián)合治療：大劑量阿莫西林或克林霉素，加頭孢克肟或利福平,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:1–44.,,大環(huán)內(nèi)酯對(duì)流感嗜血桿菌的治療：“幾乎所有研究均證明大環(huán)內(nèi)酯與安慰劑相比，細(xì)菌清除率和臨床有效率相似或稍高”,ABS中抗生素治療后果： Marchant/Pool

46、e 計(jì)劃,鼻竇炎患者成功治療預(yù)測(cè)模型:細(xì)菌感染者(估計(jì)占就診于初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者的60%)全部患者 (估計(jì)在培養(yǎng)陰性患者中自發(fā)緩解率為88% ),基于下列模型:病原菌分布(美國(guó)資料)耐藥率(美國(guó)資料)抗生素的PK/PD折點(diǎn),,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:1–44.,氟喹喏酮類和阿莫西林/克拉維酸是治療急性細(xì)菌

47、性鼻竇炎最有效的藥物,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:1–44.,治療指南: 加拿大, 2002,起始治療: 阿莫西林如果 72～ 96 h內(nèi)無(wú)改善，或阿莫西林失敗:抗肺炎鏈球菌的氟喹喏酮類 (莫西沙星）,克拉霉素阿莫西林/克拉維酸頭孢菌素類(頭孢克羅, 頭孢克肟，頭孢丙烯, 頭孢呋辛),Desrosiers

48、 M et al. J Otolaryngol. 2002;32:1-12.,治療指南: 法國(guó), 2002,上頜竇炎阿莫西林/克拉維酸二代和三代頭孢菌素普那霉素額竇，篩竇，和蝶竇炎，或更嚴(yán)重的鼻竇炎，或上頜竇炎的一線治療也包括抗肺炎球菌的氟喹喏酮抗生素（莫西沙星） “阿莫西林和大環(huán)內(nèi)酯不再適合治療急性細(xì)菌性鼻竇炎”,Agence Française de Securité Sanitaire des P

49、roduits de Santé. Spectres d’activité antimicrobienne (June 2002). Available at www.agmed.sante.gouv.fr(English Translation),治療指南: 德國(guó), 2003,阿莫西林經(jīng)驗(yàn)性治療 5%到10% 的患者出現(xiàn)非過(guò)敏性皮炎對(duì)于病情更嚴(yán)重的患者，或有危險(xiǎn)因素者，或一線治療失敗者氨基青霉素＋酶抑制

50、劑，二代頭孢菌素，頭孢噻肟替代藥:氟喹喏酮 (莫西沙星)三代頭孢菌素,Deutsche Gesellschaft für Hans-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. Leitlinie Antibiotiktherapie bei Infektionen an Kopf und Hals (January 2003). Available at www.u

51、ni-duesseldorf.de/WWW/AWMF(English Translation),治療指南: 西班牙, 2003,輕度上頜竇炎阿莫西林中度上頜竇炎，額竇炎，或蝶竇炎，或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者 莫西沙星氟喹喏酮的替換藥：阿莫西林/克拉維酸，泰利霉素嚴(yán)重的或有并發(fā)癥的鼻竇炎靜脈三代頭孢菌素替代藥：靜脈阿莫西林/克拉維酸,Sociedad Española de Quimioterapia y Soci