新型基于磺酰胺結(jié)構(gòu)的ABC型高活性、選擇性PTP1B抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、糖尿病作為一種全身性慢性疾病，普遍發(fā)生在全世界各個地區(qū)。其中，Ⅱ型糖尿病最為常見，約占糖尿病總患病人數(shù)的90％。Ⅱ型糖尿病是一種多病因慢性疾病，主要是由胰島素缺乏和胰島素抵抗所引起。胰島素抵抗會造成胰島素信號傳導(dǎo)紊亂以及胰島素與胰島素受體之間的相互作用減弱。
　　蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作為調(diào)節(jié)胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)通路的負調(diào)節(jié)因子，是目前治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥非常重要的新藥物靶點。在過去的十年間，大量的PTP1B抑制劑

2、被相繼研發(fā)和報道出來。盡管有些PTP1B抑制劑表現(xiàn)出了較高的抑制活性，但由于這些抑制劑中大多含有極性過大的磷酸或羧酸等質(zhì)子酸片段，易造成化合物脂溶性低，膜通透性差以及生物利用度偏低這樣的缺點。同時由于T-細胞蛋白酪氨酸磷酸酯酶（TCPTP）與PTP1B高度同源，多數(shù)抑制劑存在選擇性差的缺點。因此，探索發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、具有較好選擇性、良好膜通透性和類藥性的高活性PTP1B抑制劑具有重要意義。
　　經(jīng)過大量的文獻調(diào)研以及深入分析現(xiàn)有抑制

3、劑與PTP1B的X射線共晶結(jié)構(gòu)，我們發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎，合成方法簡單的抑制劑。其中，有6個代表性化合物（2-P2、2-P3、2-P4、2-P5、2-P9、2-P11）的IC50值均在1μM以下且部分含有對TCPTP適中的選擇性?；衔?-P3對PTP1B的抑制能力最強（IC50=222nM）且對同源的TCPTP表現(xiàn)出了8倍的選擇性。進一步細胞活性研究表明，化合物2-P3能夠提高胰島素β亞基的磷酸化水平以及促進細胞對葡萄糖的吸收。

4、>　　為了提高化合物與關(guān)鍵氨基酸殘基Arg24或Arg254的相互作用進而提高抑制劑的抑制能力和對TCPTP的選擇性，我們挑選出化合物2-P9（IC50=492nM）作為進一步的優(yōu)化的目標。因此，我們發(fā)現(xiàn)了含水楊酸甲酯基團的ABC型抑制劑（3-P1～P7）。其中，化合物3-P6對PTP1B的抑制能力表現(xiàn)尤為突出（IC50=50nM），比優(yōu)化前提高了近10倍且對TCPTP表現(xiàn)出了高達15倍的選擇性。進一步的研究顯示，化合物3-P6同樣能夠