基于天然降糖活性成分結(jié)構(gòu)改性的新型PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性初篩.pdf

1、糖尿病是一種威脅著人類健康的全球性慢性疾病，隨著人們社會(huì)經(jīng)濟(jì)生活的提高，糖尿病患病率迅速增加的勢頭不容忽視。在糖尿病患者中，II型糖尿?。═2D）所占的比例約為95％。胰島素抵抗（Insulin Resistance）是T2D的主要病理機(jī)制。胰島素增敏劑可以提高胰島素刺激靶組織對葡萄糖的利用能力從而降低血糖，成為T2D新藥研究的重點(diǎn)。雖然臨床上已有相當(dāng)多的降糖藥物用于T2D的治療，但是目前臨床使用的胰島素增敏劑僅僅只有于上世紀(jì)90年代上

2、市的雙胍類和噻唑烷二酮類（TZDs）。研究者迫切需要尋找到新一代安全有效的胰島素增敏藥物以滿足那些對雙胍類藥物不再有效或者由于TZDs的禁忌癥而不能使用TZDs的II型糖尿病病人的巨大用藥需求。
　　大量生化實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞層面研究揭示出蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）是胰島素和瘦蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。通過PTP1B抑制劑來抑制PTP1B的活性，從而有效地治療T2D和肥胖癥。目前發(fā)現(xiàn)的許多高效、高選擇性的小分子抑制劑都

3、帶有容易電離的基團(tuán)，從而導(dǎo)致其不易通過細(xì)胞膜生物利用度低難以達(dá)到藥用要求。由于目前尚未有PTPlB抑制劑上市，因此開發(fā)具有抑制性、專一性，同時(shí)兼具良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的小分子PTP1B抑制劑將是今后研究的重點(diǎn)方向。
　　大量研究表明，含五環(huán)三萜母核的萜類天然產(chǎn)物及其衍生物具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，這為體內(nèi)外具有PTP1B抑制活性的新藥和先導(dǎo)化合物的發(fā)展提供了機(jī)遇。雖然已有研究者對五環(huán)三萜類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并開發(fā)出具有潛在

4、PTP1B抑制活性的化合物，但是無可否認(rèn)，五環(huán)三萜類化合物作為藥物開發(fā)有其天生缺陷，如分子量大、脂水分布系數(shù)不良、不易透過細(xì)胞膜、口服藥物的生物利用度較低、活性廣泛卻選擇性低，結(jié)構(gòu)修飾空間十分有限。因此，要解決該類化合物的種種成藥弊端，必須對其進(jìn)行合理結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)簡化。
　　本文以五環(huán)三萜類化合物的衍生物G作為先導(dǎo)化合物，通過對先導(dǎo)化合物G與PTP1B的結(jié)合模式進(jìn)行了分析，再借助借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段，對先導(dǎo)化合物 G的結(jié)構(gòu)進(jìn)行

5、了簡化優(yōu)化，最終設(shè)計(jì)得出目標(biāo)化合物T。然后，在合成目標(biāo)化合物的過程中，在查閱相關(guān)文獻(xiàn)及對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析的基礎(chǔ)上，通過對具體單步反應(yīng)條件的不斷摸索，設(shè)計(jì)了一條切實(shí)可行的合成路線，并據(jù)此最終成功的合成了4個(gè)松香酸衍生物和9個(gè)全新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物。同時(shí)對所合成的這9個(gè)化合物進(jìn)行了PTP1B抑制活性篩選，其中化合物AA-1具有與先導(dǎo)化合物G相當(dāng)?shù)腜TP1B抑制活性。初步構(gòu)效關(guān)系顯示：a和c部分之間為2個(gè)碳是抑制效果是最優(yōu)的；b和c部分之間以酯的