基于Aldisin的PTP1B抑制劑的設計與合成.pdf

1、細胞內酪氨酸的磷酸化水平在細胞內信號傳導過程中起著重要的作用，它與體內細胞的生長、分化、代謝、細胞遷移及基因轉錄、離子通道活動、免疫應答、細胞凋亡等過程密切相關。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)是一個超家族酶系，主要調節(jié)磷酸化的酪氨酸的去磷酸化。研究表明，在PTPs家族中蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)在胰島素信號和瘦素信號傳導中起到負調節(jié)作用，是治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥的有效分子靶點。近年來，PTP1B抑制劑研究取得了很大進展，但小分

2、子PTP1B抑制劑在發(fā)展成藥過程中仍遇到很大挑戰(zhàn)，其中對其它PTPs選擇性不高和口服生物利用度較低是最重要的兩個方面。因而研發(fā)具有高活性、高選擇性與較高生物利用度的小分子化合物成為發(fā)展PTP1B抑制劑的關鍵。
　　 Aldisin是一種海洋天然產物，于1985年首次從關島海綿中分離出來，屬于含吡咯環(huán)的生物堿，具有多種生物活性。初步篩選表明，Aldisin具有一定的PTP1B抑制活性，同時我們課題組研究發(fā)現(xiàn)Aldisin的N-1聯(lián)