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文檔簡介
1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反義核苷酸治療實驗表明PTP-1B是治療糖尿病和肥胖癥的潛在靶標(biāo)。因此,采用小分子抑制PTP-1B酶可能成為治療胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖癥的新途徑。
為了尋找治療Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制劑,本文主要進(jìn)行了以下工作:
對已知PTP-1B抑制劑與酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析總結(jié),歸納出其相互作用方式
2、和抑制劑分子的藥效團模型,根據(jù)藥效團模型和類藥性的要求,結(jié)合合成可行性,針對PTP-1B催化活性區(qū)域和變構(gòu)位點設(shè)計了兩種不同結(jié)合模式的以下9類目標(biāo)化合物:
利用不同合成路線共合成未見文獻(xiàn)報道的目標(biāo)化合物30個,均經(jīng)1HNMR和MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)。另外在合成目標(biāo)化合物過程中合成得到了一些關(guān)鍵中間體58個,其中31個化合物未見文獻(xiàn)報道。
對合成的部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了基因重組PTP-1B酶活性抑制實驗,結(jié)果顯示:針對PT
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