HDAC抑制劑NK-HDAC-1臨床前初步評價及硼酸類HDAC抑制劑的合成.pdf

1、表觀遺傳學的發(fā)展，使我們認識到，包括腫瘤在內的多種疾病，并不僅來源于基因突變、缺失和重組等基因序列的改變，近年來的大量研究表明，表觀遺傳改變在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有更為普遍的意義。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)和組蛋白乙酰基轉移酶(histone acetyl transferases，HATs)對組蛋白的乙?；揎検潜碛^遺傳學中調控基因表達的一種重要方式，HDAC/HAT的調控失衡會引發(fā)癌癥多

2、種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中普遍存在HDAC異常表達，組蛋白大部分呈低乙?；癄顟B(tài)，基因表達異常的現(xiàn)象。
　　 通過對HDAC功能的抑制，使腫瘤細胞中組蛋白乙?；教岣?，誘導特定基因激活表達，可導致腫瘤細胞的凋亡。針對以HDAC這一分子靶標開展的小分子藥物研發(fā)，已經(jīng)成為腫瘤治療領域的熱點之一。目前已經(jīng)報道了多種具有不同結構類型的組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC inhibitors，HDACi)，其中Vorinostat(sub

3、eroylanilide hydroxamic acid,SAHA)和Romidepsin(FK-228)分別于2006和2009年被美國FDA批準上市，用于皮膚T淋巴細胞瘤的治療。
　　 本課題組在前期工作中，基于Click反應、計算機輔助藥物設計等手段發(fā)現(xiàn)了一體內外抗癌活性較好的手性化合物NK-HDAC-1。本論文對NK-HDAC-1進行了小鼠體內藥代動力學性質和毒性方面的繼續(xù)考察，發(fā)現(xiàn)NK-HDAC-1具有吸收迅速、代謝較

4、快、生物利用度高、毒性較大的特點。在此過程中:成功建立了血漿內NK-HDAC-1的檢測方法一柱切換高效液相色譜法，該方法測定目標化合物含量準確、簡便、快速;在NK-HDAC-1的合成過程中進行手性監(jiān)測和局部優(yōu)化，提高了產(chǎn)物的光學純度。
　　 另外，本論文模擬HDAC底物水解過渡態(tài)，在已報道的硼酸類HDACi基礎上設計了兩個新化合物。其中已報道化合物和一新化合物分子的合成工作已完成，并進行了HDAC8酶活測試，對另一化合物的合成亦