扁桃酰氨基酸類(lèi)氨肽酶N抑制劑的合成及初步活性測(cè)定.pdf

1、氨基肽酶N（APN）/CD13是一種多功能蛋白酶，存在于人體組織和細(xì)胞當(dāng)中，具有多種多樣的功能，與腫瘤的發(fā)生，免疫系統(tǒng)，疼痛等緊密相關(guān)。APN/CD13還可作為多種人類(lèi)病毒的受體，如冠狀病毒，以及參與抗原的修飾和抗原呈遞等過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明在炎癥性疾病和癌癥（實(shí)體和血液腫瘤）中APN/CD13均過(guò)度表達(dá)，且研究已經(jīng)證實(shí)APN/CD13參與了腫瘤發(fā)展的多個(gè)生理過(guò)程，如腫瘤血管的生成，侵襲以及腫瘤轉(zhuǎn)移等，因此APN/CD13已經(jīng)成為了研究新型抗

2、腫瘤藥物的重要方向。
　　本課題依據(jù)APN/CD13的三維結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，引入類(lèi)肽的設(shè)計(jì)理念，鏈接基團(tuán)引入了丙氨酸和亮氨酸，在充分考慮本實(shí)驗(yàn)室活性研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，連接具有抗腫瘤活性的2-氨基-1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)以及活性中間體R-扁桃酸，結(jié)合計(jì)算機(jī)虛擬對(duì)接模擬技術(shù)，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，最終合成了具有抗APN/CD13活性的兩個(gè)系列的二十三個(gè)新的化合物。
　　對(duì)化合物進(jìn)行初步的體外抑酶活性試驗(yàn)，篩選出9m和10j兩個(gè)抑酶效果

3、較好的化合物，其中9m為丙氨酸系列的化合物，10j為亮氨酸系列的化合物。從結(jié)果中我們可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)芳環(huán)被甲氧基取代時(shí)，抑酶作用最強(qiáng)，其次為硝基等其它的吸電子取代基，而供電子基團(tuán)為取代基時(shí)，抑酶活性最低。
　　利用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行分子對(duì)接，得到的結(jié)果顯示兩個(gè)化合物均能夠與氨肽酶N的催化鋅離子發(fā)生螯合，而且化合物當(dāng)中的多種原子可以與酶形成多個(gè)氫鍵，并與APN/CD13的疏水口袋的相互作用，加強(qiáng)了化合物與APN/CD13的相互作用。