維達列汀衍生物的合成研究及活性篩選.pdf

1、胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)是由胃腸道分泌的兩種重要腸促胰島素，是胰島素分泌和控制血糖穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)因子。腸促胰島素可以促進胰島素分泌控制餐后血糖處于正常水平。但是，組織中普遍存在著二肽基肽酶-4(DPP-4)，可以使GLP-1和GIP迅速降解從而喪失生物活性，進而無法促進胰島素分泌。
　　DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4來延長GLP-1和GIP的生物活性，從而間接地促進了胰島素的分泌、抑制胰

2、高血糖素的分泌、保護了胰島β細胞、增加胰島素敏感性和延緩胃排空，最終達到控制血糖穩(wěn)定的目的。
　　維達列汀是由瑞士諾華公司開發(fā)的新型DPP-4抑制劑，2008年經(jīng)歐盟批準上市的抗Ⅱ型糖尿病新藥，是一種競爭性、可逆性、選擇性的DPP-4抑制劑。因此研究其制備工藝和結(jié)構(gòu)改造具有重大意義。本文以L-脯氨酸和鹽酸金剛烷胺為原料，分別得到維達列汀的重要中間體N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯和3-氨基金剛烷-1-醇。并進一步制備得到維達列汀。<

3、br>　　本文的第二個任務是對維達列汀進行結(jié)構(gòu)改造，在目標化合物設計中，有文獻報道維達列汀經(jīng)硫辛酸?；蟮玫搅蛐刘＞S達列汀，經(jīng)過藥理實驗顯示改造后衍生物降糖活性增加。借鑒硫辛酰維達列汀的成功經(jīng)驗，我們對維達列汀進行了結(jié)構(gòu)改造，本文用肉桂酰氯、鄰氯苯甲酰氯、3，5-二硝基苯甲酰氯、對維達列汀進行改造。同時，在對維達列汀的構(gòu)效關(guān)系理解上，結(jié)合藥物設計的基本原理和DPP-4作用機制，我們利用與N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯結(jié)構(gòu)相似的4-氯乙酰