西他列汀及哌嗪衍生物的合成與表征.pdf

1、近年來(lái),糖尿病(Diabetes Mellitus)的發(fā)病率出現(xiàn)了快速增長(zhǎng)的趨勢(shì),與冠心病、腫瘤并稱為人類健康的三大殺手。西他列汀作為治療2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑,因療效佳、安全性高、耐受性好和副作用少而得到了廣大2型糖尿病患者的青睞。
　　 本文綜述了糖尿病的基本知識(shí)、治療方法和治療藥物,重點(diǎn)介紹了藥物中的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑和其代表藥物西他列汀,對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的西他列汀合成路線進(jìn)行了詳盡的介紹。
　　

2、 在分析文獻(xiàn)報(bào)道合成路線的基礎(chǔ)上,擬定了一條簡(jiǎn)單易行的合成路線。以丙二酸、2-氯吡嗪、2,4,5-三氟苯乙酸和S-苯甘氨酸等為起始原料,合成了四個(gè)重要中間體和一個(gè)手性誘導(dǎo)劑:丙二酸亞異丙酯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽、5-[1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮、4-氧代4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三

3、唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮和S-苯甘氨酰胺。經(jīng)過(guò)12步簡(jiǎn)單反應(yīng)完成了西他列汀的全合成,總收率為8.39％。特別對(duì)5-[1-羥基-2-q(2,4,5-三氟苯基)亞乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮和4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,

4、既降低了成本又提高了產(chǎn)率。該合成路線避免了高溫高壓反應(yīng),操作簡(jiǎn)單易行。
　　 另外,本文還設(shè)計(jì)合成了2個(gè)全新的三唑哌嗪衍生物:7-[3-氨基-3-(4-甲氧苯基)丙?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪和1-異丁基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7-羰基)苯基]脲,并通過(guò)IR、1H NMR、13C NMR和MS等對(duì)其中間體