綠色Barbier反應(yīng)及西他列汀側(cè)鏈合成工藝的研究.pdf

1、本論文以綠色合成為目標(biāo)，進(jìn)行了兩部分內(nèi)容的研究即經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)——Barbier反應(yīng)的綠色化研究和2型糖尿病治療藥物西他列汀側(cè)鏈（3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪）的合成工藝研究。
　　 Barbier反應(yīng)的產(chǎn)物高烯丙醇和高炔丙醇是非常重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛地用作合成子和結(jié)構(gòu)單元，以及合成大環(huán)內(nèi)酯、聚羥基類天然產(chǎn)物、聚醚抗生素等天然活性物質(zhì)。在第一部分中，我們考察了不同金屬鹽參與的Ba

2、rbier反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與未加入任何金屬鹽相比，Pb-Ag、Zn-Ag、Zn-Cu參與的Barbier反應(yīng)活性更高，其中，當(dāng)AgOAc的摩爾當(dāng)量是鋅粉的0.5％時(shí)，其反應(yīng)收率達(dá)到90％以上。同時(shí)我們還研究了無(wú)溶劑條件下Zn-Ag偶參與的3-溴丙烯、3-溴丙炔分別與醛或酮進(jìn)行Barbier反應(yīng)合成相應(yīng)高烯丙醇或高炔丙醇的情況，發(fā)現(xiàn)該條件下Barbier反應(yīng)活性高，且3-溴丙炔與醛或酮反應(yīng)具有較高的選擇性，產(chǎn)物以高炔丙醇為主。此外本論文還討

3、論了Zn-Ag偶活化Barbier反應(yīng)的機(jī)理，通過(guò)對(duì)活化前和活化后的鋅粉進(jìn)行電鏡掃描及XRD對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)活化后的鋅粉表面不規(guī)則，具有更多的小突起，以此推斷AgOAc與Zn表面的反應(yīng)降低了表面活化能從而提高了鋅的反應(yīng)活性。
　　 第二部分主要研究了由默克公司研發(fā)的用于治療2型糖尿病藥物——西他列汀重要中間體即側(cè)鏈的合成工藝。論文首先對(duì)西他列汀側(cè)鏈化合物專利路線進(jìn)行了工藝優(yōu)化，從反應(yīng)溶劑的選擇、反應(yīng)溫度、滴加時(shí)間、投料比、縛酸劑種類

4、等多方面進(jìn)行考察，得到了比原有工藝成本更低、操作更安全簡(jiǎn)便、原材料損耗更小的新工藝。論文接下來(lái)結(jié)合相關(guān)知識(shí)和文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)了一條具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的西他列汀側(cè)鏈的新合成路線，首先原料乙二胺和氯乙酸乙酯在親核取代和堿性條件下環(huán)合，生成2-哌嗪酮，然后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑硫化2-哌嗪酮得到2-硫代哌嗪酮，得到的2-硫代哌嗪酮再與三氟乙酰胼又經(jīng)Pellizzrai合成法得到目標(biāo)化合物即西他列汀側(cè)鏈（3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫[1