二噁英類環(huán)境毒素及其抑制劑的分子對接和定量構效關系研究.pdf

1、伴隨著人類生產生活水平的提高和人類文明的不斷發(fā)展，環(huán)境污染問題日益突出。以二噁英為代表的一類持久性有機污染物對人類賴以生存的環(huán)境造成了嚴重的危害，成為國際社會廣泛關注的焦點，特別是1999年5月比利時發(fā)生因動物飼料引起的食品二噁英污染事件后，其更是成為全球環(huán)境工作者研究的熱點。 二噁英類物質(Dioxins)包括多氯代二苯并一對-二噁英(Polychlorinateddibenzo-p-dioxins，PCDDs)和多氯代二苯

2、并呋喃(Polychlorinated dibenzofurans，PCDFs)，對人體的危害主要表現在具有較強的免疫毒性、致畸性、致癌性等方面，是一種毒性較大的環(huán)境污染物質。分子生物學研究表明，Dioxins對人體的毒作用主要通過體內的一種受體蛋白——芳烴受體蛋白(aryl hydrocarbonreceptor，AhR)介導表達。Dioxins與受體AhR相互作用的強弱決定著化合物毒性的大小，如能獲得化合物對AhR的親和性，就可以了

3、解其危害程度，從而為快速有效對毒物進行分析及控制提供條件。 黃酮類化合物是一類低分子量、廣泛存在于植物界的天然成分，也是中藥中一類重要的有效成分，可以從蔬菜、水果、大豆、茶葉中提取。有試驗表明，在正常的飲食水平下，部分黃酮類化合物可以有效地抑制二嗯英的毒性作用。但是，我們并不清楚它的抑制機理。 本文緊密結合全球研究Dioxins毒作用生物過程的新成果，以分子生物學為基礎，同源建模和分子對接的分子模擬方法為研究手段，選

4、取了所有75個PCDDs和135個PCDFs為研究對象，同源建模得到的鼠類AhR PAS-B部位為受體，系統(tǒng)研究了主要二嗯英類化合物與芳烴受體蛋白的相互作用，建立了Dioxins與AHR相互作用的理論模型，得到了相互作用的AhR活性位點殘基；同時，本文建立了同時考慮配體和受體以及相互作用信息的定量構效關系(quantitativestructure-activity relationship，QSAR)模型，將最低對接能量、活性位點氨基

5、酸與配體分子間的氫鍵距離提取出來作為變量引入QSAR研究中，并結合一些拓撲學指數，對部分有生物活性實驗數據的PCSfs)Fs進行了QSAR分析，得到了毒性和變量的QSAR模型，結果表明，Dioxins與AhR作用的氫鍵距離和最低對接能量變量同它們的毒性存在較好的定量構效關系，其建模的平方相關系數達到0.893，LOO交叉驗證的平方相關系數達到0.825，進而為預測未知毒性Dioxins對生物體的毒作用大小奠定了理論基礎。同時，本文在已有