基于三種不同算法對生物分子抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系的研究.pdf

1、定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)的研究是化學計量學研究的的熱點問題之一，同時也是生物信息學研究的一個活躍領(lǐng)域。它主要應(yīng)用各種統(tǒng)計學方法研究化合物的結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)(物理化學性質(zhì)或生物活性)之間的關(guān)系。本論文從定量構(gòu)效活性關(guān)系的建模方法入手，研究和探索了不同的建模方法在定量活性關(guān)系中的應(yīng)用，著重討論了非線性的支持向量機方法在定量構(gòu)效關(guān)系建模中應(yīng)用。
　

2、　本論文第一章綜述了化學計量學研究的熱點問題-定量構(gòu)效關(guān)系，描述了定量構(gòu)效關(guān)系的基本原理和研究現(xiàn)狀，詳細的介紹了定量構(gòu)效關(guān)系研究的步驟及目前最為常用的定量構(gòu)效活性關(guān)系的建模方法。本論文對常用的QSAR建模方法進行了以下三方面的研究。
　　具體研究工作包括：
　　1.胞漿型磷脂酶A2α是胞漿型磷脂酶A2(α，β和γ)三種亞型之一。對花生四烯酸產(chǎn)生途徑中有著重要的作用。胞漿型磷脂酶A2α可以限制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，成為藥物開發(fā)的一個

3、有吸引力的目標。研究表明吲哚衍生物的化合物，可以抑制胞漿磷脂酶A2α的活性。然而，有關(guān)吲哚衍生物抑制劑的分子結(jié)構(gòu)與其抑制活性之間的研究卻較少報道。在本章中，我們用定量構(gòu)效關(guān)系方法研究了49個吲哚衍生物的分子結(jié)構(gòu)和其對胞漿型磷脂酶A2α抑制濃度之間的關(guān)系。首先用逐步多元線性回歸方法從1777個分子描述符中選擇了具有代表性的5個分子描述符，這5個分子描述符分別是GGI5(Topological charge index G5),TIE(ds

4、sC)(sum of E-State of atom type dssC:|2S(dssC)),RDF115a(the atomic Sanderson ALOGP),RDF100c(the atomic charge)和RDF065p(the atomic polarizability)，隨后，采用偏最小二乘法(PLS)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)和支持向量機(SVM)三種方法分別建立QSAR模型，用獨立的測試集分別檢驗這三個模型，結(jié)果表

5、明SVM方法有著很好的預(yù)測能力，其模型也比較穩(wěn)定。通過QSAR研究，我們可以得到吲哚衍生物抑制劑的活性可能與分子的全球的電荷轉(zhuǎn)移，與苯磺基連接的碳原子類型和分子的幾何距離分布有關(guān)。
　　2.本章用定量構(gòu)效關(guān)系研究了37個c-met激酶抑制劑的分子結(jié)構(gòu)和抑制活性之間的定量關(guān)系。37個化合物被隨機的分為訓練集和測試集，其中30個分子訓練集，剩余的7個分子為測試集。用逐步多元線性回歸從在線的E-DRAGON軟件計算的1666個分子描述符

6、中挑選了6個具有特征代表性的分子描述符，用偏最小二乘方法建立了線性的模型，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機方法建立非線性的模型。偏最小二乘、人工神經(jīng)網(wǎng)和支持向量機建立的模型對測試集預(yù)測的相關(guān)系數(shù)R2分別為0.8204、0.8635、0.939，剩余標準偏差RMSE分別為0.1640、0.1807、0.0033。通過比較，我們可以得到支持向量機模型的性能優(yōu)于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和偏最小二乘方法建立的模型。
　　3.我們用偏最小二乘方法和粒子群算法