廣譜沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、沙粒病毒又名砂粒樣病毒（Arenavirus），是一種遍布全球的具有包膜的RNA病毒，包括10種形態(tài)相似、血清學(xué)相關(guān)的病毒。根據(jù)基因型、血清型和出現(xiàn)地區(qū)可系統(tǒng)地分為兩種類型：舊世界型（the Old World Lineages）(如拉沙熱病毒、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒)和新世界型（the New World Lineages）(如Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有五種人類致病性沙粒病毒，包括拉沙熱病

2、毒（LASV）、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV），Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒。其中三種（即Lassa病毒，Junin病毒、Machupo病毒）可引起嚴(yán)重疾病，死亡率頗高，而Lassa熱具有高度傳染性的特點(diǎn)，并可使感染由人傳遞給人。此外，有人發(fā)現(xiàn)沙粒病毒可導(dǎo)致三角帆蚌瘟病的發(fā)生。由于沙粒病毒引起的疾病與流行性出血熱有些相似，尤其是拉沙熱不但能在人群中傳播，而且還可以在水產(chǎn)生物中傳播，對(duì)水產(chǎn)養(yǎng)殖類業(yè)產(chǎn)生巨大

3、的損失。因此對(duì)沙粒病毒的研究具有重要的意義。因此，開發(fā)出一種安全和有效地治療沙粒病毒的抑制劑迫在眉睫。
　　目前有研究者不斷開發(fā)出以苯并咪唑類衍生物為骨架的沙粒病毒抑制劑如 ST-37和ST193，并在ST-193的骨架上繼續(xù)開發(fā)出一系列廣譜沙粒病毒抑制劑。顯然，研究不同取代基對(duì)這些沙粒病毒抑制劑藥效的影響有利于為該抑制劑的合成提供指導(dǎo)，但迄今尚未有對(duì)沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系(three dimensional quant

4、itative structure-activity relationship，3D-QSAR）研究。三維定量構(gòu)效關(guān)系研究作為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要手段，日益受到人們的廣泛關(guān)注，在新藥的開發(fā)過程中被越來越廣泛的應(yīng)用。比較分子力場(chǎng)分析法(Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA)和在其基礎(chǔ)上開發(fā)的一個(gè)新的比較分子間相識(shí)性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarit

5、y Indices Analysis，CoMSIA)是研究藥物-受體的三維定量構(gòu)效關(guān)系的最通用和標(biāo)準(zhǔn)的方法。
　　本文對(duì)一批新合成的廣譜沙粒病毒抑制劑采用了3D-QSAR研究，這類化合物數(shù)據(jù)集有47個(gè)活性分子。研究選擇了CoMFA和CoMSIA法，建立了沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型，在基于配體疊合的基礎(chǔ)上，得到了最好的CoMSIA模型（Q2=0.518，R2ncv=0.972，R2pre=0.911）,說明該模型的可靠性和