烏司他丁對大鼠機械通氣所致肺損傷的保護作用及其機制.pdf

1、背景及目的: 機械通氣作為治療呼吸功能嚴重受損患者的必要手段，大大降低了急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)患者的死亡率。但四十年的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，機械通氣治療其實是一把雙刃劍，在提供有效呼吸支持的同時，還可能加重原有損傷甚至?xí)斐煞尾啃碌膿p傷--這種新出現(xiàn)的損傷被稱為呼吸機相關(guān)肺損傷(Ventilator-induced lung injury，VILI)。以往認為是機械通

2、氣中過高的氣道壓力或過大的容積導(dǎo)致了肺損傷的發(fā)生，但臨床應(yīng)用正?；蛏缘偷某睔饬啃袡C械通氣也會出現(xiàn)VILI。其病理特征表現(xiàn)為滲出性的肺水腫、透明膜形成以及炎性細胞的浸潤等。這和內(nèi)毒素所致的急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)有相似之處，由此提出生物傷的概念。生物傷是炎癥細胞、細胞因子和炎性介質(zhì)等參與引起的肺部生物性損傷，其和物理學(xué)損傷相互聯(lián)系，在VILI的發(fā)生和發(fā)展中占有重要的地位。 烏司他丁(ulinasta

3、tin，Uti)是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注。研究表明烏司他丁對內(nèi)毒素所致ALI時肺組織內(nèi)TNF-α和MPO的升高有抑制作用，能明顯改善肺內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。那么烏司他丁是否對機械通氣導(dǎo)致的肺損傷發(fā)揮保護作用，目前還不清楚。為此我們設(shè)計了本實驗，目的是探討烏司他丁對大鼠大潮氣量機械通氣所致肺損傷的保護作用，并明確烏司他丁預(yù)防VILI的作用機制，為臨床治療性應(yīng)用提

4、供理論依據(jù)。 方法: 40只健康雄性SD大鼠氣管切開和股動靜脈置管后，隨機分為自主呼吸組(C)、大潮氣量通氣組(M)、大潮氣量通氣+烏司他丁處理組(U)，其中U組按給藥劑量又分為三個亞組：U1組(1萬單位/kg)、U5組(5萬單位/kg)、U10組(10萬單位/kg)。除C組外均給予大潮氣量機械通氣4h復(fù)制VILI模型(參數(shù)設(shè)置：潮氣量=30ml/kg、呼吸頻率=40次/min、吸呼比=1:3、吸入氧濃度=21％)。其中U組和M

5、組分別于通氣前30min緩慢靜脈注射Uti注射液或等容量的生理鹽水，并于初始、1h、2h、3h、4h共5個時間點采集動脈血測定PaO2和PaCO2。實驗結(jié)束后收集外周血、支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage，BALF)和肺組織標本。觀察指標包括肺組織濕/干重比(W/D)；BALF中總蛋白含量、中性粒細胞總數(shù)及分類；肺組織中髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)和超氧化物歧化酶(Superoxid

6、e dismutase，SOD)活性；BALF和血清中TNF-α、IL-6和IL-10水平；肺組織病理學(xué)觀察。 結(jié)果: 1.M組大鼠機械通氣中PaO2逐漸降低，4h后與基礎(chǔ)值差異顯著；且肺組織W/D、BALF中白細胞總數(shù)和蛋白含量均明顯高于C組。U組也出現(xiàn)PaO2降低，肺毛細血管通透性增加，但較M組減輕，其中U5和U10組與M組的差異有顯著性。另外，肺組織病理切片示M組大鼠有部分肺泡破裂、融合，肺泡間隔明顯增厚，肺間質(zhì)水

7、腫，肺血管旁、肺泡間隔和肺泡內(nèi)都有大量炎性細胞浸潤。而U組肺泡破裂減少，肺泡間隔增厚減輕，炎性細胞的浸潤也明顯減少。 2.與C組相比，M組、U1組肺組織中MPO活性明顯增加；SOD活性顯著降低。U5和U10組MPO活性較C組也增高、SOD活性也降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與M組相比，U5和U10組MPO活性明顯降低，SOD活性顯著升高，但U1差異無顯著性。 3.M組大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平較C組顯著升高

8、，IL-10水平明顯降低。U組大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平低于M組，IL-10水平則升高，其中U5和U10組與M組的差異有顯著性。與C組相比，U1組上述指標差異顯著，而U5和U10組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論: 1.健康大鼠接受30ml/kg潮氣量通氣4h會出現(xiàn)VILI。 2.機械通氣前給予5萬單位/kg或者10萬單位/kgUti可以有效減輕機械通氣對肺組織的損傷程度，起到較好的保護作用。