HLa-DP-HLa-DQ基因多態(tài)性與乙肝病毒感染及進(jìn)展易感性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：乙肝病毒感染及其進(jìn)展的疾病是常見而且影響重大的感染性疾病之一，目前全球約2億4千萬人群為慢性乙肝病毒感染，目前中國不少地區(qū)仍為乙肝高流行區(qū)，每年因乙肝感染病情加重死亡的患者多達(dá)5萬人。影響乙肝病毒感染因素中，宿主遺傳特性被發(fā)現(xiàn)對乙肝病毒感染及進(jìn)展有重要影響。近年來發(fā)表的幾個全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了位于6號染色體HLA基因家族上的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)與乙肝病毒感染及感染后疾病進(jìn)展密切相關(guān)。HLA基因家族富集了多個免疫相關(guān)蛋白的

2、編碼區(qū)，我們將通過對這一區(qū)域（主要是HLA-DP/DQ基因簇）的精細(xì)定位來發(fā)現(xiàn)更多的影響乙肝病毒感染的基因位點(diǎn)，研究這些位點(diǎn)的作用模式、相互影響以及對感染后疾病進(jìn)展的影響。
　　方法:我們在本研究中收集了1440例健康人和1648例乙肝感染者的樣本，分別提取DNA后使用zju-iselect定制芯片對HLA基因區(qū)域進(jìn)行了高密度的SNP位點(diǎn)基因分型精細(xì)定位。之后對芯片數(shù)據(jù)結(jié)果分別用PLINK軟件和Haploview軟件做單個SNP位

3、點(diǎn)和各連鎖區(qū)塊（linkage block，LD）上單倍型的關(guān)聯(lián)分析以及條件關(guān)聯(lián)分析，另外還使用R語言程序包haplo.stats作單倍型結(jié)果的校正。同時通過將病例組對照組分為亞組，我們還做了亞組之間比較分析。
　　結(jié)果:本次研究發(fā)現(xiàn)所研究的SNP中有76個SNP（位于HLA-DP/DQ基因簇）與乙肝病毒感染顯著相關(guān)，這些SNP所構(gòu)成的5個連鎖區(qū)塊也經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)與感染顯著相關(guān)，其中位于HLA-DPB1的SNP位點(diǎn)rs9277535，

4、P值達(dá)到3.88×10-18。進(jìn)一步條件關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了基因簇HLA-DP、HLA-DQ與疾病的關(guān)聯(lián)性之間是相互獨(dú)立的，而在這兩個基因簇內(nèi)部各連鎖區(qū)塊之間則存在相互影響，其中HLA-DPB13'-UTR區(qū)的SNP(LD block5)對HLA-DP與疾病的關(guān)聯(lián)性起到主要作用。另外我們還通過比較乙肝病毒攜帶者和慢性乙肝患者，慢性乙肝患者和肝硬化患者對疾病組進(jìn)行了亞組分析，未發(fā)現(xiàn)HLA區(qū)塊存在與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)的SNP位點(diǎn)。同時我們進(jìn)行了疾病