單油酸甘油酯-泊羅沙姆407立方液晶骨架用于提高水飛薊素生物利用度的研究.pdf

1、立方液晶是由一定濃度的兩親性脂質在水中自發(fā)形成脂質雙層,并組裝成熱力學穩(wěn)定的具有特定形狀和結構的體系。該體系具有獨特的三維雙連續(xù)網格結構,內含互相連通的親水通道,可以增溶或分散不同極性和尺寸的藥物分子,具有較好的生物相容性,所含有的雙親性脂質可促進藥物穿透生物膜,作為藥物遞送系統(tǒng)載體近年來引起了廣泛的注意[1]。立方液晶由于其獨特的作用機制,可作為難溶性、口服吸收差、生物利用度低的藥物載體,成為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。前期

2、的實驗研究已表明[2,3],立方晶前體進入體內后,接觸到水,形成立方晶凝膠,在表面活性劑的保護作用下,經胃腸道的蠕動作用,分散成納米級立方晶粒子。本課題選擇水飛薊素作為模型藥物,單油酸甘油酯(GMO),poloxamer407(P407)為材料,采用溶劑-熔融法制備立方液晶前體骨架,對其結構進行表征,并考察了其體外釋藥性質,脂解情況以及體內藥動學,從而為藥物口服新載體的研究提供實驗依據。第一部分采用熔融-冷凝法制備立方晶前體骨架,考察了

3、此技術制備立方晶前體的可行性,以藥物是否析出以及所得前體與水接觸后是否形成透明、具粘性體系(凝膠體系)為考察指標,考察了3407-G02比例(3407/G02)、藥物-載體比例(水飛薊素(60)/(3407+G02))以及各工藝參數(熔融時間、藥物溶解試劑的選擇、旋轉蒸發(fā)的時間、冷凝時間)對立方晶前體形成的影響。結果表明,3407/G02比例對立方晶前體的形成有主要影響,各工藝參數基本無影響,但是60/(3407+G02)以及丙酮加入量

4、對制劑在旋轉蒸發(fā)過程中藥物的析出有一定的影響?？紤]要載藥量確定較優(yōu)處方如下:3407/G02(w/w)為0.06/0.5,60/(3407+G02)(w/w)為1/25。第二部分根據處方優(yōu)化條件制備制備了三個不同載藥量的立方晶前體,載藥量分別為2％,4%,8%,并對所得前體的性質進行考察,包括偏振光顯微鏡,差示掃描熱分析(D6C),X-射線粉末衍射(X5D),溶出,脂消化,穩(wěn)定性進行了考察。所得立方晶前體載藥量均勻,偏振光顯微鏡顯示三個

5、處方在與水接觸后均具有各向同性的特點,該特點為立方晶具有的典型特征之一。同時,D6C圖譜顯示三個不同載藥量的立方晶前體處方中藥物熔點峰均消失,且X-射線衍射圖譜顯示立方晶前體中藥物以無定形狀態(tài)存在。溶出實驗表明在12h的釋放實驗中水飛薊素的釋放僅為5%,這進一步說明了立方晶骨架對藥物的影響,增加了藥物與立方晶骨架的親和性。消化實驗表明立方晶前體在經過消化后,藥物可以完全釋放出來。第三部分進行了水飛薊素立方晶前體的Beagle犬體內生物利

6、用度評價。建立了Beagle犬血漿中水飛薊素含量的HPLC測定法,以主要成分水飛薊賓作為定量指標,血漿樣品采用液—液提取進行預處理。根據較優(yōu)處方制備的骨架口服給藥(以水飛薊賓計14.4mg/kg),并與水飛薊素立方晶凝膠以及市售高生物利用度制劑Legalon(?)膠囊Beagle犬體內藥動學參數進行比較。三種制劑采用自身對照交叉試驗設計口服給與6只Beagle犬,藥動學參數由軟件DAS2.1.1計算得到。結果顯示,水飛薊素立方晶前體生物