小鼠前額葉皮層和丘腦網(wǎng)狀核γ-氨基丁酸能神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控及其機(jī)制.pdf

1、在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經(jīng)環(huán)路起著重要的調(diào)控作用。GABA能神經(jīng)元中parvalbumin(PV)蛋白陽(yáng)性的快速放電(fast-spiking, FS)神經(jīng)元占皮層所有中間神經(jīng)元的40-50％。這類(lèi)神經(jīng)元形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系:它們既投射到錐體細(xì)胞，也投射到其他類(lèi)型的中間神經(jīng)元，并且這些神經(jīng)元彼此之間也通過(guò)廣泛的電、化學(xué)突觸相聯(lián)系，從而形成一個(gè)交互的GABA能抑制性神經(jīng)環(huán)路。此外

2、，皮層下的GABA能神經(jīng)元還接受其他如膽堿能或多巴胺能等神經(jīng)元的輸入，這些都能調(diào)控GABA能神經(jīng)環(huán)路的功能，從而影響大腦的許多高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)。
　　前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要負(fù)責(zé)多種高級(jí)認(rèn)知功能如決策、學(xué)習(xí)和工作記憶的一個(gè)重要腦區(qū)。許多因素可以調(diào)控皮層的GABA能神經(jīng)環(huán)路，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如BDNF和FGF等。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulin1，NRG1)作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子大家族的一

3、個(gè)成員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要通過(guò)與酪氨酸蛋白激酶受體ErbB4結(jié)合并激活一系列胞內(nèi)信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮功能。近些年，nrg1和erbb4作為精神分裂癥的兩大易感基因而備受重視，但是，NRG1-ErbB4信號(hào)通路通過(guò)哪些途徑參與精神分裂癥的發(fā)生目前仍不很清楚。在很多腦區(qū)，特別是前額葉皮層，神經(jīng)元同步化活動(dòng)的減弱和精神分裂癥的核心癥狀直接相關(guān)。近期研究顯示，ErbB4主要在中間神經(jīng)元，特別是FS中間神經(jīng)元上表達(dá)。NRG1作用于海馬的FS中間神經(jīng)元

4、，可以影響海馬錐體細(xì)胞同步化的γ波振蕩。但是，NRG1-ErbB4信號(hào)通路在PFC神經(jīng)元的同步化活動(dòng)中的作用目前尚無(wú)報(bào)道。
　　丘腦網(wǎng)狀核(thalamic reticular nucleus，TRN)是聯(lián)系皮層和丘腦的一個(gè)核團(tuán)，其中大部分是GABA能PV神經(jīng)元。TRN接受谷氨酸能、膽堿能和多巴胺能等多種輸入，其中膽堿能輸入主要來(lái)自腦干，對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)有重要作用。雖然有少數(shù)研究從形態(tài)學(xué)的證據(jù)支持基底大細(xì)胞核(nucleus basa

5、lis of Meynert，nbM)和TRN有聯(lián)系，但缺乏從nbM的膽堿能神經(jīng)元到TRN的PV神經(jīng)元具備突觸傳遞的直接證據(jù)，并且這種來(lái)自基底前腦的膽堿能投射對(duì)TRN的GABA能神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控有何重要功能仍不清楚。
　　因此，本研究結(jié)合電生理、分子遺傳學(xué)、免疫組化、光遺傳學(xué)以及行為學(xué)等手段，試圖回答兩個(gè)問(wèn)題:第一，PFC的FS中間神經(jīng)元在正常和敲除中間神經(jīng)元上的ErbB4受體后，NRG1對(duì)各種神經(jīng)元同步化活動(dòng)的影響;第二，nbM的

6、膽堿能神經(jīng)元是否具備到TRN的PV神經(jīng)元直接的突觸傳遞，這種投射參與何種大腦的高級(jí)認(rèn)知功能。我們發(fā)現(xiàn):1）NRG1不僅可以增強(qiáng)前額葉皮層錐體神經(jīng)元的同步性活動(dòng)，對(duì)同種FS-FS或不同種FS-LTS(low-threshold-spiking，低閾值放電)中間神經(jīng)元的同步化也都有增強(qiáng)作用;2）NRG1是通過(guò)抑制性突觸而不是通過(guò)電突觸對(duì)神經(jīng)元的同步化起作用的;3)中間神經(jīng)元上的ErbB4介導(dǎo)了NRG1的這種作用;4）在活體中，NRG1可以增

7、強(qiáng)海人酸誘導(dǎo)的同步化的γ波振蕩，而在前腦的中間神經(jīng)元中敲除ErbB4，可以使NRG1的上述作用消失;5）nbM的膽堿能神經(jīng)元到TRN的PV神經(jīng)元具有直接的突觸傳遞;6）其中興奮性電流由突觸后的α7尼古丁受體(α7 nAChRs)介導(dǎo)，而抑制性電流由突觸后的M1型毒蕈堿受體(M1mAChRs)介導(dǎo);7）而且這種興奮性突觸傳遞可以增強(qiáng)TRN的PV神經(jīng)元的谷氨酸能突觸可塑性;8）Aβ可以損傷這種興奮性電流及可塑性;9）nbM到TRN的膽堿能投