核受體介導(dǎo)的中藥對藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用研究.pdf

1、中藥與化學(xué)藥合用在臨床上非常普遍，但由此引發(fā)的相互作用和不良反應(yīng)尚未得到充分重視。老年人群疾病多用藥多，應(yīng)作為藥物相互作用研究的重點對象，但相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查目前鮮有報道。本研究首先對1186名60歲以上老年患者的用藥情況進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)該人群的中藥與化學(xué)藥合用率非常高，占總調(diào)查人數(shù)的42％，且疾病類型、疾病數(shù)目和年齡是影響合用率的重要因素。此外，中藥與化學(xué)藥合用的老年患者具有發(fā)生不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險，其中，銀杏葉、丹參、當(dāng)歸與抗凝藥物

2、的合用最為常見。 孕烷X受體(PXR)介導(dǎo)的CYP3A4誘導(dǎo)是中藥與化學(xué)藥相互作用的一種重要機制。本文從PXR入手，探討中藥及其成分對CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)，揭示其分子作用機制。首先我們成功構(gòu)建了基于PXR的報告基因法，應(yīng)用該方法考察了29種中藥對CYP3A4的誘導(dǎo)情況。結(jié)果表明，銀杏葉、丹參、當(dāng)歸、五味子等大部分中藥都能通過PXR途徑誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)。由此可見，中藥的藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)比較普遍，中藥與化學(xué)藥合用時要注意防止?jié)撛?/p>

3、的代謝性藥物相互作用的發(fā)生。 結(jié)合臨床用藥調(diào)查和報告基因?qū)嶒灥暮Y選結(jié)果，選擇銀杏葉、丹參、當(dāng)歸、五味子等四種中藥開展進一步的研究，探索其中激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的活性成分。通過報告基因?qū)嶒灲Y(jié)合RT-PCR的方法，發(fā)現(xiàn)丹參中的脂溶性成分丹參酮IIA和隱丹參酮能通過PXR途徑誘導(dǎo)CYP3A4。此外，組成型雄甾烷受體(CAR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)也參與調(diào)控丹參酮化合物對CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)。采用中藥提取分離、色譜技術(shù)、報告基

4、因?qū)嶒灲Y(jié)合RT-PCR的方法，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸中的藁本內(nèi)酯能激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)。本研究還發(fā)現(xiàn)，五味子中的五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲、五味子酯甲，銀杏葉中的銀杏內(nèi)酯A，反式-白藜蘆醇，鹽酸小檗堿也是PXR的激動劑。 本研究還嘗試采用分子對接的方法分析配體與PXR配體結(jié)合區(qū)的相互作用。將中藥成分與PXR配體結(jié)合腔進行分子對接，從配體-受體相互作用的角度分析其對PXR的激活能力。發(fā)現(xiàn)五味子酯甲等中藥成分能通過氫鍵和疏水作