基于NMR的代謝組學(xué)對甘遂毒性機(jī)制的研究.pdf

1、甘遂作為傳統(tǒng)中藥具有重要的臨床藥用價(jià)值和開發(fā)前景，但其毒性和刺激性極大地限制了甘遂的臨床應(yīng)用，因此甘遂毒性的深入研究成為了一個(gè)亟待解決的問題。本研究以中醫(yī)藥整體理論為導(dǎo)向，基于核磁共振（NMR）的代謝組學(xué)方法，結(jié)合傳統(tǒng)毒理學(xué)指標(biāo)分析及數(shù)據(jù)整合一體化方式，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)理論，研究甘遂毒性模型下大鼠生物體液和組織中代謝過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明代謝應(yīng)答與組織損傷的關(guān)系，從而揭示甘遂的毒性機(jī)制。
　　1H-NMR和模式識(shí)別分析表明給予甘遂

2、后大鼠不同生物樣品中內(nèi)源性代謝物變化均與對照組大鼠具有顯著差異，并且這些差異與血漿生化分析和組織病理學(xué)檢驗(yàn)得到的中毒性表現(xiàn)具有一致性。與對照組相比，給予甘遂后引起的內(nèi)源性代謝物變化主要包括：（1）尿液中檸檬酸，琥珀酸，α-酮戊二酸，甘氨酸，肌酸/肌酐的含量顯著下降和氧化三甲胺（TMAO），?；撬幔樗?，苯丙氨酸的含量顯著升高；（2）血漿中乳酸，丙氨酸，糖蛋白，肌酸/肌酐，丙酮酸的含量升高和脂類物質(zhì)，羥丁酸鹽，?；撬?，不飽和脂肪酸，丙三醇

3、的含量降低；（3）糞樣中異亮氨酸，亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，丙酸鹽，乙酸，谷氨酸鹽，賴氨酸，尸胺，酪氨酸，苯丙氨酸含量的升高和膽汁酸，琥珀酸，?；撬?，葡萄糖含量的降低；（4）肝臟提取液中的異亮氨酸，亮氨酸，纈氨酸，賴氨酸，谷氨酰胺，膽堿，磷酸膽堿，甘油磷酸膽堿，酪氨酸和苯丙氨酸含量的升高，?；撬?，甘氨酸，葡萄糖和糖原含量的降低；（5）腎臟提取物中異亮氨酸，亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，賴氨酸，乙酸，蛋氨酸，肌酸/肌酐，苯丙氨酸含量的增加和谷氨酰

4、胺，膽堿/磷酸膽堿，?；撬岷康慕档?。并且，機(jī)體中這些代謝的變化具有劑量和時(shí)間的依賴性。
　　結(jié)合毒理學(xué)和生物化學(xué)等知識(shí)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)甘遂引起的代謝物變化能相應(yīng)的引起機(jī)體代謝途徑如三羧酸循環(huán)、糖代謝等能量代謝，氨基酸代謝、脂質(zhì)和脂肪酸代謝的紊亂，并提示腸道菌群存在失調(diào)的現(xiàn)象。并且這些代謝途徑的紊亂和甘遂的毒性作用存在一定的相關(guān)性。本研究可以全面監(jiān)測甘遂毒性的產(chǎn)生、發(fā)展和累積的過程，整體闡述了甘遂的毒性作用，能夠?yàn)橹兴幎拘匝芯刻峁┬?/p>