我國(guó)部分地區(qū)血友病A患者臨床特點(diǎn)分析、凝血因子VIII抑制物篩查及方法學(xué)比較.pdf

1、背景： 血友病A(HA)是一種X連鎖隱性遺傳病?；颊卟荒芎铣苫蚝铣傻哪蜃覸III(FVIII)有功能缺陷，臨床上主要表現(xiàn)為自幼反復(fù)發(fā)生異常出血，其中以關(guān)節(jié)、肌肉出血最具特點(diǎn)，也可發(fā)生致死性出血。在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于積極的診斷和治療，HA患者不管是從預(yù)期壽命還是生活質(zhì)量，都與普通正常人相似。同時(shí)發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)。HA患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性和替代治療中所產(chǎn)生針對(duì)FVIII的抑制物都有深入的研究。我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，不管是血友病臨床診治工作還是

2、相關(guān)科研都與發(fā)達(dá)國(guó)家有很大差距。本課題通過總結(jié)我國(guó)部分地區(qū)HA患者臨床特點(diǎn)，并對(duì)HA患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性、替代治療中抑制物的產(chǎn)生和危險(xiǎn)因素以及抑制物的檢測(cè)方法等進(jìn)行初步分析，以期能提高我國(guó)HA臨床與科研水平。 目的： 1.總結(jié)我國(guó)HA患者的臨床特點(diǎn)并對(duì)其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性進(jìn)行分析。 2.探討HA患者FVIII抑制物的陽性率檢出率及抑制物產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。 3.比較Bethesda和Nijmegen兩種檢測(cè)FVII

3、I抑制物的方法。 方法： 1.赴北京、河南、河北、山西、陜西、新疆等地采集遺傳性HA患者的臨床資料及血樣。 2.用一期法檢測(cè)FVIII活性(FVIII：C)，ELISA法檢測(cè)血管性血友病因子(vWF)抗原，Bethesda和Nijmegen方法檢測(cè)FVIII抑制物，發(fā)色底物法檢測(cè)抗凝血酶III(ATIII)活性和蛋白C(PC)活性，凝固法檢測(cè)蛋白S(PS)活性和活化蛋白C抵抗(APC-R)。感染指標(biāo)(HCV、HB

4、V和HIV)統(tǒng)一送上海瑞金醫(yī)院檢測(cè)。 3.使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)患者臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)果： 1.HA患者的臨床特點(diǎn)：共收集無關(guān)家系遺傳性HA患者388例，中位年齡19歲；以中型為主，占83.5％。在登記診斷時(shí)間的355例患者中，有18.3％從首次出血到診斷血友病間隔長(zhǎng)達(dá)2年以上。在登記家族史的367例患者中，有54.2％無家族史。在登記關(guān)節(jié)畸形的36

5、2例患者中，10歲以內(nèi)關(guān)節(jié)畸形率已達(dá)38.5％，20歲以上關(guān)節(jié)畸形率高達(dá)90％。在登記替代治療的305位患者中，88.8％患者使用過FVIII制劑，起始使用FVIII制劑的中位年齡為11歲。 213例患者檢測(cè)了HCV，陽性率為47.9％；164例患者檢測(cè)了.HBV，陽性率為1.8％；164例患者檢測(cè)了HIV，無一例陽性。 2.HA患者臨床異質(zhì)性的原因分析：選取50例FVIII：C為1.2％患者按出血頻率分成輕度出血組(年出血<6

6、次)和重度出血組(年出血>12次)，進(jìn)行臨床異質(zhì)性的原因分析。測(cè)PC活性、ATIII活性和.APC-R均正常，兩組中各有3例PS活性低于正常值。 3.FVIII抑制物的陽性率及危險(xiǎn)因素分析：以Nijmegen方法檢測(cè)FVIII抑制物，陽性率為6.2％，以低反應(yīng)型(<5BU/ml)為主(占83.3％)，產(chǎn)生抑制物的患者中位年齡為24歲。分析病情嚴(yán)重度與抑制物產(chǎn)生的關(guān)系：32例輕型HA患者無抑制物產(chǎn)生，324例中型中有19例產(chǎn)生抑制

7、物(5.9％)，32例重型中有5例產(chǎn)生抑制物(15.6％)，使用Fisher檢驗(yàn)3組患者抑制物的陽性率，P=0.042，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析高強(qiáng)度暴露(連續(xù)超過5天輸注FVlII)于FVIII制劑與抑制物產(chǎn)生的關(guān)系：在260例HA患者中，76例有高強(qiáng)度暴露史，其中13例抑制物陽性(17.1％)，而184例無高強(qiáng)度暴露史的患者僅9例陽性(4.9％)，經(jīng)Chi-Square檢驗(yàn)，P=0.001，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析HCV感染與抑制物產(chǎn)生

8、的關(guān)系：在213例HA患者中，102例HCV陽性患者中11例抑制物陽性(10.8％)，而111例HCV陰性患者中僅2例抑制物陽性(1.8％)，經(jīng)Chi.Square檢驗(yàn)，P=0.006，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 4.兩種檢測(cè)方法的比較：使用兩種方法分別檢測(cè)237例患者抑制物水平，Bethesda方法抑制物的陽性率為5.5％，Nijmegen方法為8.4％，兩種方法陽性結(jié)果不同的抑制物水平均在0.6-0.7Bu/ml，而陽性結(jié)果一致的抑制

9、物水平均在0.7Bu/ml以上。經(jīng)McNemar精確檢驗(yàn)，P=0.065，無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。 結(jié)論： 1.我國(guó)HA患者的臨床特征與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家存在差異，主要為家族史陰性的比例高，關(guān)節(jié)畸形者多，誤診率、漏診率和HCV感染率高，替代治療多元化，但很不充分。 2.HA患者的臨床表型具有明顯異質(zhì)性，初步研究未發(fā)現(xiàn)抗凝蛋白缺乏和APC-R與之相關(guān)。 3.我國(guó)HA患者FVIII抑制物的陽性率較低，以低反應(yīng)型為主，患者