腫瘤熱物理治療損傷區(qū)域精確控制的理論研究.pdf

1、腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號殺手。熱物理治療是通過低溫或者高溫作用于病灶點達到組織殺傷目的的一種物理治療方法。這種局部治療具有創(chuàng)傷小、副作用小和可重復(fù)性等優(yōu)點，近年來備受關(guān)注。目前這種治療方法尚未在臨床中廣泛應(yīng)用，其主要原因是治療過程中在腫瘤區(qū)域作用極限低溫或高溫時，對組織溫度不能進行實時、精確監(jiān)控，特別是腫瘤邊界溫度難以控制。若極限溫度作用過度則可能出現(xiàn)安全性問題，而作用不夠則可能導(dǎo)致腫瘤邊緣細(xì)胞殘存而引起腫瘤復(fù)發(fā)。另外有研究提示，

2、局部非極限溫度變化特別是冷熱交替熱物理治療可以使得腫瘤細(xì)胞破裂，在殺死原位腫瘤細(xì)胞的同時，可能使一些腫瘤免疫抗原得到釋放并進入循環(huán)系統(tǒng)而激活免疫響應(yīng)。因此若能對熱物理治療過程中腫瘤所獲取的熱劑量實現(xiàn)精確控制和策略優(yōu)化，那么這種治療方法在進一步研究熱劑量對腫瘤代謝與生長的干預(yù)作用基礎(chǔ)上，將可能發(fā)展成為一種全新的熱物理分子治療方法。
　　本文針對目前熱物理治療中的控制難點和關(guān)鍵問題，首先對現(xiàn)有治療系統(tǒng)進行了精確建模和優(yōu)化設(shè)計。我們實驗

3、室研發(fā)的冷熱療設(shè)備采用射頻加熱和低溫液氮探針制冷，探針內(nèi)部液氮發(fā)生的兩相流動傳熱，受到探針實際形狀影響而更加復(fù)雜，且內(nèi)管和外管交界處存在噴管效應(yīng)。據(jù)此，本文建立了簡單有效的兩相流動傳熱模型，對不同形狀和流動條件下低溫探針中的流動進行了數(shù)值模擬和探針設(shè)計優(yōu)化。此外還通過探針的實驗測量，驗證了模型的正確性，并研究了整個冷熱治療系統(tǒng)的動態(tài)性能。研究結(jié)果證實，通過對探針尺寸的優(yōu)化設(shè)計和液氮制冷與射頻加熱的共同作用，該系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)不同的冷熱療法策

4、略，適應(yīng)不同的腫瘤治療需要，可達到治療過程中溫度的有效控制。
　　基于腫瘤熱物理損傷機制進行治療策略的優(yōu)化與設(shè)計是目前解決熱物理治療療效和安全性問題的另一關(guān)鍵步驟。已有的冷熱療熱物理損傷模型主要考慮了細(xì)胞的直接損傷，而熱物理作用引起的間接損傷，特別是熱對細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制過程的損傷而引起的細(xì)胞生長停滯與凋亡規(guī)律，是進行治療策略優(yōu)化和損傷區(qū)域控制的重要因素。本文因此進一步從熱對腫瘤細(xì)胞生長抑制作用的分子機制出發(fā)，同時考慮熱物理的直接和

5、間接殺傷作用，建立了綜合研究腫瘤細(xì)胞在熱作用下的損傷模型。其中熱的直接損傷采用熱劑量模型計算，而間接損傷則從熱對DNA復(fù)制的影響機制出發(fā)，引入復(fù)制叉移動速率與溫度的指數(shù)衰減關(guān)系，通過DNA復(fù)制完成時間與細(xì)胞分裂的關(guān)系，建立了描述DNA復(fù)制受損后細(xì)胞死亡和生長規(guī)律改變的模型。然后，綜合考慮熱對腫瘤細(xì)胞的直接和間接殺傷作用，通過數(shù)值計算預(yù)測了長期溫?zé)嶂委熀竽[瘤生長的規(guī)律，結(jié)果和實驗值比較吻合。最后，對不同冷熱療策略下的損傷程度進行評價，發(fā)現(xiàn)

6、溫?zé)釛l件(42-43 ℃)下間接損傷可能是損傷的主要來源，而較高溫度作用下(48-50 ℃)間接損傷可以增強腫瘤熱物理治療邊界的殺傷效果。
　　加熱過程除了影響在體DNA復(fù)制的復(fù)制叉移動速率以外，還能改變核基質(zhì)對反應(yīng)物的附著力，影響到DNA復(fù)制過程。細(xì)胞核基質(zhì)在DNA復(fù)制過程中吸附蛋白質(zhì)、酶、模板等反應(yīng)物，保證了DNA復(fù)制的順利進行。在目前還無法直接研究在體核基質(zhì)作用情況下，本文利用納米金粒子輔助體外DNA復(fù)制（PCR）過程的實驗

7、結(jié)果對其進行了簡化模擬?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，PCR反應(yīng)液在加入一定量納米金粒子后會產(chǎn)生正調(diào)控作用，原因可能是納米金粒子對PCR反應(yīng)物的吸附作用。本文引入了特異性和非特異性擴增的競爭機制，建立了基于化學(xué)反應(yīng)的PCR錯配模型，考慮到納米金粒子的表面物理作用，從理論上成功地解釋了實驗中納米金粒子作為反應(yīng)器和促進器對PCR過程調(diào)控的作用機制，進一步理解了加熱條件下細(xì)胞核基質(zhì)對DNA復(fù)制過程可能的影響。
　　總之，本文通過對熱物理治療中的損傷區(qū)域

8、精確控制問題的兩個重要方面（精確治療過程實現(xiàn)以及規(guī)劃）的一系列理論研究，模擬了低溫探針內(nèi)非穩(wěn)態(tài)的兩相流，提出了低溫探針的設(shè)計和優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)了腫瘤熱物理治療中的精確控溫，并對不同的治療方案進行了理論模擬。同時，本文還建立了基于體內(nèi) DNA復(fù)制描述熱對細(xì)胞的間接損傷模型，揭示了溫?zé)釛l件下細(xì)胞間接損傷的作用機制，為未來熱物理治療設(shè)計和療效評估提供了理論支持。此外，本文還通過研究體外DNA復(fù)制過程中納米金粒子的調(diào)控機制，揭示了細(xì)胞核基質(zhì)在DN